十二指肠间质瘤19例的诊治与预后

作者             作者单位

伍小军     华南肿瘤学国家重点实验室

万德森     中山大学肿瘤防治中心 结直肠科， 广东 广州 510060

方淯靖     中山大学肿瘤防治中心 结直肠科， 广东 广州 510060

陈功　　   中山大学肿瘤防治中心 结直肠科， 广东 广州 510060

Abstract： 【Objective】 To analyze clinical characteristics and surgical treatment effects for the patients with duodenal gastrointestinal stromal tumors (GIST) and influential factors. 【Methods】 In the retrospective study， the clinical data and the tissue slices including immunohistochemical staining of 19 patients with duodenal GIST from January 1990 to October 2009 were rechecked， and all patients were followed up. SPSS 16.0 for windows software package was used for statistical analysis. The survival rate and related factors were analyzed in the two groups. 【Results】 Common lesions of duodenal GIST located in the descending and transverse portion. Common symptoms of duodenal GIST were alimentary tract hemorrhage. The overall survival rates at 1-， 2-， and 5-year were 94.4%， 77.3%， and 61.8%， respectively. The patients with tumor resected completely survival rates at 1-， 2-， and 5-year were 100%， 80.0%， and 80.0% but the patients with tumor resected incompletely were 80%， 0%， and 0%. There was significant difference in survival rate between complete resection group and incomplete resection group (P < 0.05)， but the significant difference was not detected between local resection and extended resection (P > 0.05). 【Conclusion】 Surgery is still the main treatment for duodenal GIST. The surgical program is mainly determined by the location and size of tumor. Local complete resection is the principal treatment. Imatinib can improve the prognosis of the patients with duodenal GIST.

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是来源间叶组织的独立临床实体性肿瘤，不同于胃肠道神经或肌源性的肉瘤。1983年Mazur等首先提出这一概念，经过20多年的发展，人们对GIST的起源、组织学、免疫组织学检测、基因突变及表达、及性质的诊断标准有了更新的认识。它可发生于全胃肠道及胃肠道外部位，发生于十二指肠的约3% ～ 6%[1-3]。由于其生理和部位的特殊性，临床诊治不同于其它部位的GIST[1-4]。我院自1990年1月至2009年10月收治经病理确诊的GIST 329例，其中十二指肠GIST 19例，对其病理重新复核，分析诊断、治疗效果以及影响因素，为提高十二指肠GIST 的认识和疗效提供临床资料。

1 材料与方法

1.1 病例资料

本组男16例，女3例，男女比例为5.3：1，年龄26 ～ 77(中位53)岁。肿瘤直径0.7 ～ 10(中位5.0) cm。肿瘤位于十二指肠球部1例(5.3%)，降部11例(57.9%)，水平部5例(26.3%)，升部2例(10.5%)。临床表现为便血黑便6例(31.6%)，腹痛3例(15.8%)、饱胀不适2例(10.5%)，贫血2例(10.5%)，另有3例患者分别因体检、腹块和上消化道大出血而就诊。同时伴有食管癌1例，贲门癌1例，泌尿系肿瘤1例，为术中发现。危险度分级：高危险度肿瘤3例(15.8%)，中度7例(36.8%)，低度8例(42.1%)，极低度1例(5.3%)。

1.2 诊 断

手术前活检确诊为GIST 的4例(21.1%);经胃镜、肠镜、钡餐(十二指肠低张造影或胃肠双对比造影)、CT、B超等检查，考虑为间质瘤的5例(26.3%)、壶腹部占位2例(10.5%)、腹腔肿块待查3例(15.8%)均与十二指肠关系密切、误为胰占位性病变待查2例(10.5%);因其他病而手术时偶然发现3例(15.8%)。术前已有腹腔播散1例，肝转移1例，1例肺及骨转移。原病理诊断有17例为GIST，另2例原为平滑肌肉瘤(10.5%)，本次复核免疫组化修正为GIST。

1.3 治疗方法

1.3.1 手 术

完全切除术：肿瘤及所在肠段切除3例;胰十二指肠切除(Whipple) 6例;局部切除(肿瘤距边缘1 ～ 2 cm切除或剔除) 5例;不完全切除术：姑息切除(肉眼或镜下残留肿瘤) 2例，探查加活检1例，余2例仅作活检。

1.3.2 辅助治疗

从2001年开始，用甲磺酸伊马替尼(imatinib，glivec)治疗的患者共有7例。1例术前应用Glivec新辅助治疗10个月后，肿瘤缩小后再行Whipple手术，术后出现胃肠功能障碍，2月后服药至今。1例胃镜活检后应用Glivec治疗1年余，肿瘤缩小继续服药治疗。有5例术后应用Glivec辅助治疗，其中1例术前伴肝转移，手术完全切除后服用Glivec至今未见肿瘤复发、转移;1例减状术后Glivec有效，服3月后因经济原因停药，1年后死亡;其余3例服药4 ～ 14个月，均存活至今。

1.4 随 访

本组病例末次随访日期为2009年11月30日，随访率100%。随访时间为1 ～ 143(中位33.7)个月，有9例(47.4%)随访2年以上。

1.5 统计学处理

采用统计软件SPSS 16.0进行统计，应用Kaplan-Meier法计算生存率，单因素分析应用Log-rank检验，多因素分析应用Cox回归模型。单因素分析有统计学差异的因素进入Cox回归分析，分析多因素对预后的影响。检验水平取?琢 = 0.05。

2 结 果

2.1 病理结果

除术后原诊断为GIST的17例外，复核病理切片，余2例由平滑肌肉瘤纠正诊断为GIST。免疫组化判断波形蛋白(vimentin)阳性率为100%(19/19)，可溶性酸性蛋白S-100为10.5%(2/19)，平滑肌肌动蛋白HHF 35为5.3%(1/19)，造血干细胞抗原CD34为81.4%(15/19)，酪氨酸激酶受体CD117为89.5%(17/19)。

2.2 随访结果

2.2.1 生存率

全组死亡4例(21.1%)，均死于GIST。完全切除组中，行Whipple手术的患者术后恢复良好，除1例出现胃肠功能障碍外，其余均无并发症，仅1例术后3年发现肝转移，未进一步治疗，4年内死亡。不全切除组的死亡3例，1例肺及骨转移患者不全切除后1月内因出血死亡;1例减状术后出现吻合口漏，保守治疗后服Glivec有效，3月后因经济原因停药，2年内死亡;1例短路术后未进一步治疗，2年内死亡。全组术后1 ～、 2 ～ 和5 ～年生存率分别为94.4%、77.3%和61.8%，其生存曲线见图 1。完全切除的14例，1 ～、 2 ～ 和5 ～ 生存率分别为100%、80%和80%;不完全切除5例的1 ～、 2 ～ 和5 ～ 生存率分别为80%、0%和0%;完全切除者生存率与不完全切除者差异有统计学意义(P < 0.05，图2)。完全切除中局部和节段切除患者生存率与行whipple手术者差异无统计学意义(P > 0.05)。

2.2.1 术后复发和转移

术前1例伴肝转移，手术完全切除后服用Glivec至今未见肿瘤复发、转移。随访期内1例术后3年发现肝转移，未进一步治疗死亡。

2.2.3 影响生存率的因素

患者术后生存率同性别、年龄、大小、核分裂数、性质、术后治疗、手术方式和复发转移等因素行相关分析，单因素相关分析和多因素的Cox回归分析显示，术后生存率仅与手术完全切除与否相关。进一步将直径以2、3、4、5、6、7、8 cm为界分为2等级，两两之间比较差异均无统计学意义(P > 0.05)但观察到在直径≤4 cm为界的每组中，随肿瘤直径增大，生存率是有明显下降的趋势。虽然Glivec治疗与否两组的生存率比较差异无统计学意义(P > 0.05)，但也观察到用Glivec治疗的患者生存率优于未用者，见图4。

3 讨 论

3.1 临床特征

GIST 是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，发病率在人群中约1/10万 ～ 2/10万。可发生于消化道的任何部位，最常见于胃(60% ～ 70%)，其次是小肠(20% ～ 30%)，再次为结直肠(5%)和食管(5%以下)，偶见于网膜和肠系膜等胃肠外部位[1]，发生于十二指肠的GIST较少，约占3% ～ 6%[2-3]。本组十二指肠GIST占同期GIST 5.8%(19/329)，多发于十二指降段57.9%(11/19)和水平部26.3% (5/19)，而十二指肠球部5.3%(1/19)及升部10.5% (2/19)较少，与国内外报道一致[1-3]。

其临床常缺乏特异性症状，这与其位置、肿瘤与肠壁的关系、大小有关。约25%的患者由于早期肿瘤小，往往通过体检或其他手术时偶然发现，可无临床症状，本组统计发现15.8%(3/19)的患者在其他手术时发现;随肿瘤增大可出现症状，表现为腹部不适、疼痛(约20% ～ 50%)、腹腔包块(约20%)、出血(约50%)、肠梗阻(约10% ～ 30%)、体重下降，严重时发生穿孔表现为腹膜炎的症状[2]。约一半的患者有出血的症状，出血以黑便为主，病程长的多有慢性贫血，肿瘤破裂、穿孔、坏死可出现急性大出血[4]。本文42.8%(8/19)患者亦有表现出血相关症状。

3.2 诊断方法

GIST的最终诊断和鉴别诊断有赖于术后病理学检查和具有特征的免疫组织化学检测，其中由c-kit基因编码的CD117 阳性已成为该肿瘤的定义性特征之一[1]。十二指肠GIST由于毗邻肠系膜血管、胰腺、肝脏等重要器管，部位特殊而易误诊。术前内镜检查常只见黏膜下的隆起，钳取活检常不能取得肿瘤组织[5]。本组通过胃镜活检诊断GIST仅4例(21.1%)，均因有侵犯黏膜形成了溃疡才易活检到肿瘤组织而确诊。B超、CT、MRI、上消化道钡餐及CT-PET等检查可协助判断肿瘤的部位、大小、周围脏器侵犯情况和有无远处转移，笔者认为内镜超声(EUS)可显示十二指肠壁各层结构并详细提供肿块信息，在其引导下穿刺活检，既可防止通过腹腔穿刺引起的播散，又有益提高GIST术前诊断率。小肠镜对于超过十二指肠降到水平部更远的病变更有优势[6]，上消化道钡餐尤其是胃肠双对比造影或十二指肠低张造影对于明确病变部位和组织来源有重要意义[4，7]。

3.3 外科治疗及恶性因素

经近十年的发展，GIST的治疗最佳方案是外科手术结合分子靶向药物治疗，但外科手术切除仍是最主要和最有效的治疗方法，包括原发及复发转移的病例，甚至是多次复发或转移患者。较统一的认识是切除在于完整与否，无论是否扩大切除和大范围的清扫，因为GIST与腺癌不同，淋巴结转移极少。本文中无1例发生淋巴转移。GIST完全切除后5年生存率为40% ～ 65%，不同部位的GIST 预后差异较大，胃GIST的预后相对要优于其它部位GIST[1]。本组病例1、2、5 年生存率分别为94.4%、77.3%和61.8%，与国内外文献结果一致。

正由于十二指肠位置的特殊性，其GIST的最佳手术方式主要由肿瘤的大小、部位来决定选择局部切除术、器官(节段)切除术或胰十二指肠切除术(Whipple)[8-10]。虽有报道行Whipple术的十二指肠GIST患者接近40%，但目前的共识是完整切除肿瘤、切缘阴性、无肿瘤破裂即可达到根治的要求。笔者认为位于十二指肠第一、三、四段外侧缘或距乳头 > 3 cm的GIST，行十二指肠局部或节段切除即可;对于肿瘤直径 > 5 cm且肿瘤位于十二指肠降部，距乳头 < 3 cm的GIST行Whipple术为宜。本组8例行十二指肠节段切除或局部切除患者手术顺利，术后恢复快;6例行Whipple 手术，有1例出现胃肠功能障碍。切缘的安全距离也还有争议[10]，目前倾向于能达到切缘阴性(R0)切除即可;而切缘阳性(R1切除)是否需要进一步手术，要根据恶性的风险度和患者的意愿来评估，如为低危险度可暂不再次手术，辅以靶向药物可达到相似的生存率。

GIST的边界相对较清，局部侵袭性也比消化道癌更低，原发肿瘤切除率较高。对较大的GIST，术前使用Glivec后可提高其切除率，Glivec无效时也可尝试经导管动脉栓塞使肿瘤缩小后行手术切除。微创手术治疗十二指肠GIST也有报道，但NCCN指南并不常规推荐腹腔镜下切除[10-11]。我们认为由于十二指肠GIST位置的特殊性，为了避免瘤体破裂、腹膜播散、术后腹膜转移的高危险性，建议慎用腹腔镜下切除，即使是位于十二指肠外侧缘≤2 cm的肿瘤。另外，由于十二指肠位置较固定、血供也较差，对于十二指肠缺损处直接缝合或十二指肠端端吻合困难，如果出现血运差时有必要行空肠十二指肠吻合，以防术后出现并发症。

Glivec问世之前，传统化疗对GIST疗效极差[1，10]。研究表明，手术结合分子靶向药物治疗可显著提高晚期和复发GIST 的治疗效果。目前对于所有不可切除或晚期和局部复发的GIST 病人倾向首选Glivec治疗，在病灶缓解后再施行手术切除。本组2例局部晚期患者，1例经服用Glivec治疗后行whipple手术继续服药治疗无瘤存活，另1例活检后一直Glivec治疗带瘤存活。另1例伴肝转移，手术完全切除后服用Glivec至今未见肿瘤复发、转移。但在高复发风险的患者中应该用Glivec辅助治疗的最佳持续时间有待研究结果[10，12]。

3.4 恶性相关因素

十二指肠GIST的恶性风险度高于其他消化部位的GIST[13-15]，本组死亡的4例，均为中、高危险度。影响其术后生存率的因素还包括肿瘤的大小、核分裂、性质、组织是否坏死、破裂、肿瘤分期、Kit基因突变、靶向治疗等[10，16]。本组仅显示手术切除完全与否是影响患者术后生存率的重要因素，这与全消化道GIST的分析结果不一致，应与本组病例数较少有关，有待进一步研究。但也观察到随肿瘤直径增大，生存率是有明显下降的趋势，用Glivec治疗的患者生存率优于未用者。另外，恶性相关因素中，基因突变位点较重要，c-kit外显子9和11突变的术后复发率较高，而野生型的复发率居中。它们也是目前预测Glivec耐药最重要的指标。由于基因检测在国内尚未正式开展，为了规范GIST的诊治，推广GIST基因检测刻不容缓。有报道[17]细胞凋亡调控基因IGF(insulin-like growth factor)的表达也与GIST的恶性危险度相关。随着新的分子标志物还会不断被发现和完善，GIST的生物学行为将得到进一步了解。

总的来说，十二指肠GIST的治疗在于手术是否切除完全，手术方式主要根据大小和部位决定，局部切除即可，不必扩大切除，腹腔镜下切除应慎采用，配合靶向治疗可改善预后。

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