介入化疗治疗口腔颌面部恶性肿瘤的进展

　　作者：王良忠，李宁毅，樊功为 (青岛大学医学院附属医院口腔颌面外科，山东 青岛 266003)

　　[关键词] 血管造影术，数字减影;药物疗法;肿瘤;栓塞，治疗性;综述

　　在恶性肿瘤化疗的50多年历史中，人们一直在探讨能提高药物抗肿瘤作用、降低其毒性反应的方法，目前常用的一种是联合用药，使其对肿瘤细胞毒性作用协同，而对人体的副作用不增加;另一方法是改变给药途径，从静脉全身化疗转换为经动脉灌注局部化疗，即介入化疗，以提高疗效，减少副作用。本文对介入化疗治疗口腔颌面部恶性肿瘤进行综述。

　　1 介入化疗的发展简史

　　早期称为区域性动脉化疗，根据肿瘤所在解剖位置，选择性地动脉内插管将化疗药物直接注入肿瘤的一支或多只供血动脉，提高肿瘤内的药物浓度，最大限度地杀伤肿瘤细胞。1950年KLOPP等[1]首先报道了对10例晚期恶性肿瘤病人间断局部灌注氮芥进行治疗，结果有8例完全缓解。1959年SULLIVAN等[2]报道了连续动脉内灌注甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤。FRECKMAN[3]和DONEGAN等[4]报道头颈部癌区域性动脉化疗的有效率达44.9%与46.0%。 我国口腔颌面部恶性肿瘤的化疗始于20世纪60年代初，1963年张锡泽等[5]在国内首次报道了区域性动脉化疗治疗晚期口腔颌面部癌的经验，邱蔚六[6]1975年对126例病人进行了追踪，疗效虽不突出，但当时对开展综合治疗起到了一定推动作用。随后李树玲[7]、王大章等[8]的临床应用取得一定疗效，积累了丰富的临床经验。 数字减影血管造影术(DSA)的出现使得区域性动脉化疗有了新的发展。DSA技术1984年引进到我国，它能单独显示血管病变或与之有关的血管系统，清楚地观测到血管的分布和形态。正是DSA的优势，使区域性动脉化疗有了新的发展，目前称为介入化疗。

　　2 影响、推动介入化疗发展的因素

　　2.1 介入技术STEPHENS[9]提出要得到较好的介入化疗效果，要求所治肿瘤由一条或几条动脉完全供养，有效的插管和灌注。目前被接受和推广应用的是DSA技术插管，先经皮穿刺股动脉即应用股动脉Seldinger技术行DSA显像，再进行颈外动脉分支选择或超选择性插管;因此，熟悉与口腔颌面部血供关系甚密的颈外动脉及其分支和主动脉弓三条血管的开口解剖至关重要。

　　2.2 药物选择临床选用抗肿瘤药物的主要决定因素是特定癌瘤对多种药物的敏感度。化疗前最好做药物敏感试验。以顺铂、卡铂为代表的铂类药物其局部浓度越高，细胞毒作用越大，特别是它们对G0 期细胞亦有杀伤作用，因此更适合局部动脉灌注。氟尿嘧啶作为一种非典型性周期特异性药物，因其抗肿瘤的高敏感性，临床应用比较普遍。新药紫杉醇的抗癌性已被确认，并处于热门研究中。

　　2.3 毒性反应全身性药物毒性反应有恶心呕吐、肝肾毒性、骨髓抑制等，有些病人还会出现耳毒性[10]。为降低药物的副作用，在灌注DDP同时静脉给予硫代硫酸钠以中和其肾毒性等。动脉介入灌注紫杉醇比DDP易行，且不需同时静脉给予硫代硫酸钠中和毒性，即使其进入颈内动脉，也未见严重神经毒性发生[11]。目前各种并发症的发生率降为30%左右[12]，病人大多可耐受，无严重后果发生。

　　2.4 与导管有关的并发症与导管有关的并发症过去高达75%，如插管失败、神经症状、导管血凝块堵塞、感染、出血、栓塞、动脉痉挛等[13]。现在的DSA采用经股动脉入路及Seldinger技术[11，14]，操作准确;导管内注入肝素防血栓形成[15];为防血管痉挛，可先注入10 g/L普鲁卡因2 mL;应用抗生素抗感染等，并发症大大减少。

　　2.5 影响介入化疗之宿主因素主要影响因素是病人全身状态及病人免疫状态，特别是细胞介导的免疫力，免疫功能正常的病人化疗效果优于免疫力受损的病人。其他因素:年龄、性别、种族、器官功能和并存其他疾病。有关药物排泄的或特别容易受药物毒性影响的器官的功能状态必须考虑。

　　3 介入化疗的新进展及存在的问题

　　3.1 介入栓塞化疗选择性动脉介入化疗虽是治疗实质性恶性肿瘤的重要方法，但存在灌注药物从给药器官快速代谢、排泄，及不能显著降低全身正常组织细胞副作用等缺点。从20世纪70年代开始采用选择性动脉栓塞术，近20多年来栓塞治疗作为介入治疗的一部分发展很快。栓塞治疗通常采用Seldinger技术进行选择性或超选择性动脉插管，然后注入栓塞剂，阻断肿瘤的血供造成局部缺血，从而达到使肿瘤坏死、缩小的目的。然而对于侧支循环丰富的肿瘤单纯栓塞疗效不理想，故将栓塞剂与化疗药物结合以增加疗效，即为动脉栓塞化疗或靶向栓塞治疗。动物实验证实介入栓塞化疗不但使靶区的药物浓度长时间地维持较高的水平，提高了生物利用度，提高了药物的治疗指数，而且降低了循环中的药物浓度，从而减少全身性副作用[16]。1986年OKAMOTO等[17]曾报道应用CDDP-乙基纤维素栓塞治疗8例口腔癌并取得良好疗效。熊国军等[18](1997年)采用DDP+氟尿嘧啶清蛋白微球颈外动脉选择性栓塞化疗治疗头颈部晚期癌10例，取得显著效果，1例CR，9例PR;有4例随后进行了根治性手术。

　　3.2 介入化放疗有报道，同期介入化放疗作为综合治疗头颈部鳞状细胞癌的一部分，取得了较好的疗效[19～20]。尤其铂类药物为主的同期化放疗方案，效果优于常规单纯放疗，原因除两种方法的协同作用外，铂类化疗药物对放疗有增敏作用。

　　3.3 介入后综合治疗中手术问题介入化疗治疗口腔癌，临床应用取得了较好的疗效，为器官的保留提供了可能性，但这并不能完全代替手术，除非某些条件限制。介入化疗后血管的变化对以后手术造成组织缺损，应用血管组织瓣修复是否有影响，报道不多。介入动脉灌注化疗药物后，血管内皮与平滑肌有变化，但与未行动脉灌注血管相比，未见实质性不同，血管吻合游离皮瓣已有成功报道[21]，但仍需进一步临床证实。建议行超选择性动脉插管，尽量避免用同一条血管进行吻合。

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