生物机械应力对下颌髁突适应性改建的影响

作者：徐婷综述 林新平，谷志远审校    作者单位：浙江大学医学院附属口腔医院正畸科 浙江 杭州 310006 【摘要】  髁突作为面部重要的生长发育区，其生长改建直接影响下颌的形态和功能。覆盖于下颌髁突关节表面的纤维软骨，是髁突保持终生改建能力的基础，直接反映生物机械应力对髁突的影响。因此，在颅面生长发育和功能矫形研究方面，髁突软骨一直是正畸学者们关注的热点。下面就近年来生物机械应力影响下颌髁突适应性改建的研究现状作一综述。

【关键词】  髁突软骨； 生物机械应力； 适应性改建

     The research progress of adaptive growth remodeling of mandibular condyle to biomechanical force  XU

    Ting, LIN Xin-ping, GU Zhi-yuan.         （Dept. of Orthodontics, The Affiliated Hospital of Stomatology, Medical College ofZhejiang University, Hangzhou 310006, China）

    [Abstract]  The mandibular condyle, which influences directly the morphology and function of mandible, is one ofthe major growth and development sites of the face. The condylar cartilage which covers on the surface of thetemporomandibular joint is the fundament for keeping remodeling when biomechanical force is applied on it. Thecondylar chondrocyte is constantly the focus in craniofacial development and functional orthopedic researches. Thisis a review of the recent research progress in adaptive remodeling of mandibular condyle to biomechanical force.

    [Key words]  condylar chondrocyte； biomechanical force； growth remodeling

    髁突软骨区别于其他关节软骨的生物学特征就是在生长期或生长完成后对功能刺激有适应性改建的能力[1]。髁突软骨的生长与适应性改建过程，其实是软骨内的成骨过程[2]。在生物机械力的作用下，髁突软骨内会产生机械—化学—生物等信号的转换，表现出细胞增殖、分化和程序性细胞死亡等一系列的反应。因此，明确生物机械力对髁状突适应性改建的影响，对口腔正畸学利用功能性矫治器诱导下颌前伸治疗错畸形有重要的理论意义。下面就其研究结果作一综述。

    1  下颌前伸对髁突软骨的适应性改建

    髁突的生长受各种参与髁突软骨生长与改建的内源性调节因子包括甲状旁腺素相关蛋白（para-thyroid hormone related protein，PTHrP）、Indian hedgehog（Ihh）蛋白、骨形态发生蛋白（bone mor-phogenetic protein，BMP）、软骨转录因子基因家族（sox）、核心结合因子-α1、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等生长因子和髁突细胞内源性调节因子的影响[3]。

    学者们通过建立下颌前伸动物模型，检测上述调节髁突软骨增殖、成熟和肥大等不同阶段的相关细胞因子的表达[4-6]，并将其与髁突自然生长中相应的细胞因子的表达水平相比较。结果在前伸颌生物机械应力作用下，促细胞生长因子的表达较自然生长状态下增强，各细胞因子间失去平衡导致髁突软骨进行相应的改建。

    Rabie等[7-9]通过大量的动物试验发现，在下颌功能性前伸作用下，髁突软骨增殖层细胞表达Sox-9和PTHrP[10]，指导间充质细增殖胞分化。Sox-9可调控合成Ⅱ型胶原和软骨基质形成，PTHrP则阻止软骨细胞向肥大细胞分化，从而有利于髁突形成复杂的软骨支架，为软骨内骨形成作准备[3]；软骨细胞继续成熟、肥大并分泌Ⅹ型胶原，在软骨细胞成熟的终末阶段发挥作用[5-6]；接着VEGF分泌增加，调节肥大的软骨层内新生血管形成，新生血管形成把软骨钙化改建和新骨形成两者结合起来，侵入软骨层内致软骨变性[11-12]；新生血管使间充质细胞分化为成骨原性细胞，继而分化为成骨细胞，成骨作用开始。另外，核心结合因子-α1是下颌髁突软骨细胞成熟和成骨细胞分化重要的转录因子，随着软骨细胞成熟的增多表达增强[13]，其作用可能衔接了软骨内骨化过程中软骨成熟与软骨基质降解的过程[14]，从而调节动物出生后下颌髁突的生长。

    Leung等[4，15-17]在逐步导大鼠下颌前伸的动物试验中发现，在初始阶段，单一导下颌前伸的量多于逐步导下颌前伸，故间充质细胞数、VEGF表达水平在单一导下颌前伸时较高；在逐步导下颌前伸的第2阶段，间充质细胞数、VEGF表达水平和骨形成量显著多于初始阶段。逐步导下颌向前提示在临床功能矫形治疗中，少量分次增加前导量能不断刺激间充质细胞的增殖活性，下颌髁突软骨生长量较单一的下颌前导显著增加。

    2  髁突软骨细胞对生物机械应力的适应性反应

    Copray等[18]对置于无血清培养基中的鼠髁突软骨细胞进行持续和间断加力发现，较小的压力不会影响软骨细胞的生长，压力加大则响细胞的生长增加，超过一定力值时则细胞生长停止，一旦去除或降低抑制细胞生长的压力则软骨细胞重新生长。Iimoto等[19]发现，重且持续的机械应力致髁突软骨细胞破坏性改变，可刺激软骨细胞产生一氧化氮分子进而诱导软骨细胞产生白细胞介素（interleukin，IL）-1等细胞因子。IL-1抑制Ⅱ型胶原的转录和糖胺聚糖，致聚集蛋白聚糖合成减少[20]。IL-1还能刺激基质金属蛋白酶（matrix met-alloprotease，MMP）表达致基质降解，从而改变软骨代谢。宋锦璘等[21]发现，在2 h内，软骨细胞的增殖较少，随着施力时间的延长，细胞增殖活性逐渐增强直至最大，5 kPa组细胞增殖明显多于10 kPa组，由此可见髁突软骨细胞增殖活性变化需要足够的静张应力作用时间，较高的张应力可能抑制部分髁突软骨细胞的活性。郭维华等[22]发现，适当的压力刺激可能会使髁突软骨细胞增殖活性有逐渐升高的趋势，但是过大的应力则可能导致髁突软骨细胞生物学特性减弱。

    3  生物机械应力信号传导到髁突软骨细胞的可能机制

    生物机械应力对髁突细胞的生长代谢是一个重要的调节因素，但生物机械应力如何转化为髁突软骨细胞反应的信号传导机制却鲜为人知[2，10，12]。研究发现，前导咬合矫正器产生的重复的机械应力激发起Ihh蛋白表达和Ⅱ型胶原显著增加，进而复制间充质细胞的数量和软骨生成总量的增加[23]。Ihh蛋白是传导机械信号刺激髁突软骨细胞增生的一种重要递质，下颌前伸产生的生物机械力诱导Ihh蛋白表达增强，引起下颌髁突细胞的总数改变，上调细胞周期蛋白D1的表达，间充质细胞周期缩短，从而促进下颌髁突软骨和骨生成[24]。

    Wu等[25]建立起三维软骨细胞培养体系，通过周期性机械应力来模拟体内机械应力以刺激软骨的发育。结果在机械应力刺激下，软骨细胞内的Ihh蛋白可增加18倍。外界机械应力致间质细胞和细胞外基质（extracelluar matix，ECM）中的细胞变形，诱导软骨细胞内Ihh蛋白和其他因子表达，机械应力因此被转变成化学信号，然后通过PTHrP依赖和BMP非依赖两个途径参与软骨形成。一方面Ihh蛋白通过在PTHrP及其受体之间形成一个负反馈环路来协调软骨细胞的增殖、成熟和分化过程，另一方面BMP调节软骨的生长与分化，在这一阶段化学信号转变成生物信号。但是，Ihh蛋白的机械—化学—生物传导通路的相关分子学机制还需要进一步的研究阐明。

    生物机械应力加载到软骨细胞的一个重要传导通路是细胞外环境，ECM受张压力形变，引起软骨细胞内复杂的生物化学环境改变，如间隙液的流动和分布、细胞形态和内部骨架的变化等，调控软骨细胞的功能状态影响其生长和改建。

    Takahashi等[26]发现，鼠腭中缝软骨在矫形力作用下，静止的膨胀力活化整联蛋白-β和黏着斑激酶基因表达，诱导磷酸化和细胞外信号调节激酶1/2活化，通过与前成软骨细胞的ECM附着作用抑制软骨形成。Onodera等[27]通过体外试验发现，逐步增加的张应力产生的剪切作用抑制了软骨细胞分化中Sox-9、Ⅱ型胶原、聚集蛋白聚糖的表达，从而抑制软骨形成，其机制与整联蛋白介导的ECM附着有关。在张力作用下，髁突软骨细胞膜上的整联蛋白等感受器将机械应力信号转化为化学信号传人细胞内。张力信号转化成生物化学信号可能的机制除了与整联蛋白有关外，还包括促分裂原活化蛋白激酶、ρ-鸟苷三磷酸酶介导的细胞骨架结构的改变，或黏着斑蛋白酪氨酸激酶信号转导途径。因而，ECM附着在维持软骨细胞的活力、代谢和软骨内间充质细胞的增殖中十分重要。

    4  咀嚼力对髁突软骨适应性改建的影响

    除了外界施加的机械应力外，颞下颌关节在正常状态下还受到关节自身运动的影响以及咀嚼力和关节周围肌群的作用，在缺少生理性关节压力的情况下，软骨细胞的总量将受到影响。因此，关节负载对髁突结构的发展和维持的作用也不容忽视。

    关于咀嚼力对髁突形态的影响，Kiliaridis等[28]发现，进软食的大鼠较进硬食的大鼠髁突更小，髁突软骨更薄。Pirttiniemi等[29]发现，在持续进食软食和切牙咀嚼力减弱后，大鼠下颌髁突软骨的增殖活性和蛋白聚糖显著降低，同时伴随着MMP-3表达增加。他们认为，MMP-3与软骨基质降解有关。Papadopoulou等[30]在从细胞分子水平上评价咀嚼力对髁突软骨的结构发展和稳定作用时发现，在不同的机械加载条件下，髁突软骨细胞通过影响不同水平的生长因子的表达激发其分化、成熟过程，最后影响髁突软骨的生长。上述研究证明，适当的关节加载对髁突软骨生长中的软骨细胞增殖十分重要，功能性咀嚼刺激能有力地促进软骨细胞的生长。

    5  结束语

    综上所述，生物机械应力对髁突适应性改建的影响已得到大量体内外试验的证实。生物机械应力导下颌前伸促进了下颌髁突软骨细胞的成软骨作用，相关细胞生长因子和内源性调节因子表达增强，髁突适应性改建促进下颌生长。目前动物试验提示颌骨功能矫形有较适宜的力值范围，在临床应用中并非功能矫形治疗时间越长，力值越大，其效果越好，如果施加力过大、时间过长，反而会阻碍髁突软骨细胞的增殖活性。

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