涎腺腺样囊性癌的治疗进展

作者：闫冰综述 李龙江审校    作者单位：四川大学华西口腔医院头颈肿瘤外科 四川 成都 610041 【摘要】  腺样囊性癌多发生于涎腺，是常见的恶性肿瘤。目前，治疗涎腺腺样囊性癌主要是采用以手术为主，辅以术后放射治疗的综合治疗方案，但是该治疗方案对肿瘤局部复发和远处转移的控制效果尚不理想。本文主要从化学治疗、放射治疗和基因分子治疗等方面介绍涎腺腺样囊性癌治疗的新进展，希望能为临床治疗提供一些有效的信息，进一步完善相关的治疗。

【关键词】  腺样囊性癌； 涎腺； 治疗

     Current development of the treatment about adenoid cystic carcinoma in salivary glands  YAN Bing, LI Long-jiang.         （Dept. of Neck and Head Tumor Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University,Chengdu 610041, China）

    [Abstract]  Adenoid cystic carcinoma（ACC） is one of the common malignant tumors in oral and maxillofacialsalivary glands. Nowadays, the main treatment of ACC is radical surgery combined with postoperative radiationtherapy. However, there is an incomplete control of local recurrence and distant metastasis. This article summarizessome information about the current development of the treatment of ACC in chemotherapy, radiotherapy and gene-tic and molecular therapy through reviewing the lately corrective literatures, in order to improve clinical treatment of ACC.

    [Key words]  adenoid cystic carcinoma； salivary gland； therapy

    腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是来源于闰管储备细胞的上皮源性恶性肿瘤，好发于口腔颌面部的涎腺组织，约占所有涎腺肿瘤的10%，是涎腺癌中常见的类型之一。涎腺ACC约有25%单独发生在腮腺，另60%发生在口腔小涎腺，以腭部居首位[1]。ACC具有生长缓慢，无局部淋巴转移，但极易复发和远处转移，同时早期即可侵犯神经等独特的生物学行为。因此，ACC曾被描述为头颈部最具破坏性和不可预见性的肿瘤之一[1]。目前，对于ACC尚无行之有效的治疗方案。本文在评价当前对该病治疗状况的同时，主要从化学治疗、放射治疗和基因分子治疗等方面介绍有关ACC治疗的新进展。

    1  腺样囊性癌的治疗状况

    基于ACC的肿瘤生物学特性，目前，对ACC的治疗主要采用以手术为主，辅以术后放射治疗的综合治疗方案。手术多采取扩大切除，同时术后辅以平均剂量60 Gy以上的放射治疗[2-5]，但该方法对肿瘤局部复发和远处转移的控制尚不理想。

    Mendenhall等[6]通过对1966—2001年收治的101例ACC患者进行回顾性分析发现，手术辅以放射治疗的患者，其5年和10年生存率分别为77%和55%。Rapidis等[7]对治疗的23例ACC患者进行分析，其中22例采用手术辅以术后放射治疗，经过5.6年的平均随访时间发现，术后局部复发率为26%，远处转移率为47.8%。影响局部复发和远处转移的主要因素有：1）手术切缘是否存在肿瘤微小病灶；2）肿瘤是否侵犯神经；3）肿瘤的病理类型及临床分期[1，8]。而肿瘤局部复发和远处转移对于患者预后有着重要的影响[9]。

    2  腺样囊性癌的化学治疗

    ErbB为原癌基因，编码4种酪氨酸激酶受体，分别为ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4，其中ErbB1也被称为表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）。这些基因在调节细胞的生长、分化和存活过程中发挥着重要作用。而EGFR和ErbB2的过度表达或改变被认为与肿瘤的发生和远处转移有关。EGFR和ErbB2的过度表达与ACC的侵袭性和不良预后存在一定相关性，故可将其作为靶向分子，通过药物抑制其活性，从而控制和影响ACC的生长和转移[10-11]。

    拉帕替尼是ErbB2和EGFR的酪氨酸激酶活性抑制因子，可降低其活性。Agulnik等[1]在Ⅱ期试验中对晚期的、局部复发或远处转移且免疫组化结果EGFR表达至少为（+）和/或ErbB2表达为（++）的ACC患者采用拉帕替尼治疗，剂量为每天1 500 mg。通过治疗，19例患者中有15例处于疾病稳定期，而另外4例则处于疾病进展期。试验还发现，患者对于拉帕替尼有较好的耐受性，不良反应主要为轻度腹泻、疲乏和出疹。

    KIT蛋白是由c-kit原癌基因编码的跨细胞膜的酪氨酸激酶受体，作用是控制细胞生长、分化和迁移，KIT在病理类型为实质型的ACC中高表达，被认为与此类型的ACC恶变有关[10，12-13]。抗肿瘤药物甲磺酸伊玛替尼由于可以抑制慢性髓性白血病致病基因BCR/ABL的酪氨酸激酶活性，最初是被用于治疗慢性髓性白血病患者的标准药物[14]。Dodd等[10]研究发现，甲磺酸伊玛替尼可以抑制血小板衍生因子受体和KIT酪氨酸激酶受体的活性，故被认为是在治疗ACC方面很有潜力的新药。Alcedo等[12]首次报道了2例对于甲磺酸伊玛替尼敏感的ACC病例。

    3  腺样囊性癌的放射治疗

    对于ACC放射治疗效果，目前尚无准确定论，对于手术边缘阴性、没有侵犯神经且临床分期处于早期的病例可不采取放射治疗，但术后的辅助放疗有助于局部复发和远处转移的控制[6，9，15]。随着放射技术的不断发展，放射治疗在ACC的治疗中已占有重要地位。光子放射治疗又称为适性放射治疗，是使照射线的高剂量区域在三维空间上的分布形状与靶区一致的技术，具有使病变区域接受大剂量照射而周围正常组织少受或免受照射的优点。同时，重离子放射治疗也越来越受到关注。所谓重离子一般是指原子系数大于2且失去部分或全部电子的原子。重离子放射治疗的原理是带电的重离子撞击靶原子后丢失电子，而随着电子的丢失这种碰撞几率会加大，在射程的末段就会形成剂量集中区域，通过仪器调节，使剂量集中区域落在病变区域（靶区）。

    Schulz-Ertner等[16]通过试验发现，光子放射治疗与碳离子辅助放射相结合的疗法要优于单独使用光子放射治疗。该作者将海得尔堡大学1995—2003年治疗的63例ACC患者分为A、B组，A组29例患者接受结合疗法，B组的34例患者则仅接受光子放射治疗。A组和B组的中位随访时间分别为16个月和24个月。A组的2年和4年的局部复发控制率均为77.5%；B组的则分别为72.2%和24.6%。A组的2年无病生存率和总生存率分别为71.5%和53%；4年的无病生存率和总生存率分别为86.6%、75.8%，B组则为69.2%、23%和77.9%、77.9%。而A组和B组严重的毒性反应率均小于5%。由此可知，现代光子放射治疗与碳离子辅助放射相结合可以将高剂量安全地照射到局部病变组织，同时，其对于ACC局部复发的控制要优于单独使用光子放射治疗。

    4  腺样囊性癌的基因分子治疗

    有学者正对涎腺ACC细胞的分子组成和基因表达进行研究，以期发现新的目标基因[10]。ACC细胞的DNA多为非整倍数且多见于病理类型为实质型的患者[17]。研究表明，目前对于ACC的治疗研究已进入基因分子水平。抑癌基因p53主要是控制细胞周期和凋亡。在ACC中p53基因表达缺失或降低与肿瘤的复发有关，所以p53基因表达水平可作为ACC的预后指标。而p53基因现在正应用于临床治疗，有报告显示，2例肺癌患者通过p53基因治疗后生存期为5年[10 ]。ErbB3结合蛋白是ErbB3信号网络的下游效应因子，在胸部和前列腺的腺癌中被认为是有效的肿瘤抑制因子。Yu等[18]通过将全长的ErbB3结合蛋白互补DNA转染涎腺ACC肺部高转移细胞，观察发现，稳定转染后的涎腺ACC肺部高转移细胞的增殖、生长和改变均有明显的下调，其局部浸润和远处转移的能力也都受到明显抑制，故认为ErbB3结合蛋白的基因治疗对控制涎腺恶性肿瘤生长具有一定的抑制作用。董青等[19]将人涎腺ACC细胞株分别注入A、B、C组裸鼠体内，同时A、B组注射重组人肿瘤坏死因子ɑ，剂量分别为100×104 IU/kg和10×104 IU/kg，C组则作为对照组注射生理盐水，观察对肿瘤的抑制作用。结果发现，A组抑瘤率为52.16%，B组抑瘤率为73.01%，用药后3组瘤体体积、细胞周期和凋亡率都有显著差异，表明重组人肿瘤坏死因子ɑ可抑制裸鼠涎腺ACC移植瘤的生长。

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