Wnt和Notch信号通路及其与口腔鳞状细胞癌的关系
发表时间：2010-02-25 浏览次数：591次
Wnt和Notch信号通路及其与口腔鳞状细胞癌的关系作者：庞宝兴综述 金晓明审校 作者单位：青岛大学医学院附属医院口腔科 山东 青岛 266003 【摘要】 Wnt和Notch信号通路是两条与肿瘤发生发展密切相关的信号转导通路，两者通过广泛密切的交互作用共同协调机体的生命活动。下面就Wnt和Notch信号通路及其在肿瘤发生发展中的交互作用以及与口腔鳞状细胞癌的关系作一综述。 【关键词】 Wnt； Notch； 鳞状细胞癌； 交互作用 ACrosstalk between Wnt and Notch signaling pathways and their relationships with oral squamous cell carcinoma PANG Bao-xing, JIN Xiao-ming. （Dept. of Stomatology, The Affiliated Hospital of Medical College,Qingdao University, Qingdao 266003, China） [Abstract] Wnt and Notch signaling pathways have long been regarded as the signaling pathways playing critical roles in the tumorigenesis and progression of various kinds of human cancers. This article reviewed the crosstalk between Wnt and Notch signaling pathways, particularly focusing on their relationship with oral squamous cell carcinoma. [Key words] Wnt； Notch； squamous cell carcinoma； crosstalk 近年来从果蝇和线虫等到人类的细胞中已鉴定出多条细胞信号通路，这些信号通路在生物的胚胎发育、器官形成、物质与能量代谢和肿瘤形成等过程中起着重要的作用。其中，Wnt和Notch信号通路中存在多个信号通路的信息交汇点，在细胞的增殖、分化和程序性细胞死亡等过程中发挥重要的调控作用，因而这两条信号通路在肿瘤研究领域备受关注。1 Wnt信号通路 Wnt信号通路由一系列癌基因和抑癌基因编码的蛋白质组成，在细胞增殖、分化、运动和黏附以及机体发育等过程中起着重要的调节作用。Wnt通路主要有Wnt/β-连环蛋白信号通路、Wnt/钙离子信号通路和细胞极性信号通路[1]。Wnt是一种细胞间分泌蛋白，通过与细胞表面受体卷曲蛋白家族（Frz）或低密度脂蛋白受体有关蛋白家族（LRP-5、6）相结合将信号传至细胞内。信号传入细胞内后经散乱蛋白（disheveled，Dsh）再传递至糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）-3β，使其功能受抑制。 GSK-3β是一种能使β-连环蛋白磷酸化的丝氨酸和苏氨酸激酶，在正常功能状态下，GSK-3β和β-连环蛋白与结肠腺瘤性息肉病（adenomatous polyposis coli，APC）蛋白、轴蛋白（Axin）和酪蛋白激酶（casein kinase，CK）-1α形成多聚蛋白复合体。GSK-3β的磷酸化作用引起β-连环蛋白降解，使后者在细胞质内的游离量保持在较低水平。当GSK-3β的活性被Wnt信号抑制后，β-连环蛋白的降解随即被中断，未磷酸化的β-连环蛋白与APC的亲和力降低，细胞内游离的β-连环蛋白质质量增多并转移到细胞核内。 β-连环蛋白在细胞核内与T细胞特异性转录因子（T cell-specific transcription factor，TCF）/淋巴增强因子（lymphoid enhance factor，LEF）相结合后，形成β-连环蛋白-TCF/LEF转录复合体，在有关辅助激活因子的协同作用下启动靶基因，如原癌基因c-myc、细胞周期蛋白D1、基质金属蛋白酶、抗程序性细胞死亡基因survivin和生长因子等的转录表达[2]。这些靶基因只是癌发生信号通路网络中的一个单元，一旦此通路中的某些信号分子发生变化，靶基因会过度表达，从而影响细胞的增殖和分化，促进肿瘤发生。2 Notch信号通路 Notch信号通路由受体、配体和DNA结合蛋白3部分组成。哺乳动物中有4个同源Notch受体和5个同源配体。其中，同源受体是Notch1～4； 同源配体有Delta家族，分别为Dll1和Dll3和Dll4；Serrate家族，分别为Jag-1和Jag-2。所有的同源Notch受体都是Ⅰ型跨膜蛋白，均由细胞内区、跨膜区和细胞外区组成。Notch信号经两个邻近细胞的Notch受体与配体相互作用而激活。受体与配体的结合导致受体构象发生改变，从而暴露受体细胞外肿瘤坏死因子-α-转化酶（TNF-α-converting enzyme，TACE）切割位点，随后在γ-分泌酶的介导下发生蛋白水解作用，释放出其活化形式的Notch细胞内段（Notch intracellulardomain，NICD）并进入细胞核，与CSL-DNA结合蛋白（哺乳动物的CBF-1/果蝇的Su（H）/线虫的Lag-1）结合。CBF-1是一个转录抑制因子，当Notch通路活化后，NICD和Mastermind将CBF-1转变为转录活化因子，进而启动靶基因的表达[3]。已知的靶基因包括毛状/分裂增强子（hairy/enhan-cer of split，hes）基因、hrt/herp（HES-related re-pressor protein）基因等，其中HES是一个转录抑制因子，Notch信号通路的持续活化可上调hes-1基因的转录，从而抑制特异靶基因的转录。 目前的研究表明，根据细胞类型及其所处环境的不同，Notch蛋白可能具有促进或抑制肿瘤发生发展的双重作用。许多报道指出，Notch作为癌基因阻止肿瘤细胞的分化。但近年来有研究发现，Notch在皮肤癌、小细胞肺癌和胶质瘤等肿瘤中可能作为肿瘤抑制物存在[4-6]。3 Wnt和Notch通路在肿瘤发生发展中的交互作用 Wnt和Notch通路代表了两条在细胞发育过程中进行信息交流的主要通道，鉴于两者可通过密切而广泛地交互作用组成一有机的整体，Hayward等[7]提出了Winch的概念，即在肿瘤的发生发展过程中，Wnt和Notch两条通路交互交织在一起，从不同的水平上进行广泛的交互作用。 Wnt通路可在Notch配体水平上调节Notch通路的活动状态。Ayyanan等[8]在研究人乳腺上皮细胞癌变时发现，转染Wnt-1引发的Wnt通路可通过增加Notch配体Delta家族以及Notch3和Notch4的表达来上调Notch通路。他们认为，Wnt通路和Notch通路的联动在乳腺癌的发生中起着十分重要的作用。此外，Notch通路也可通过下调Wnt配体的表达水平来影响Wnt通路。Devgan等[9]在对角化上皮细胞进行的研究中发现，Notch1活化之后所产生的p21（WAF1/Cip1）可能通过抑制Wnt-4的表达来下调Wnt信号。 Wnt通路中的细胞内组成蛋白在Wnt和Notch通路的交互作用中发挥着重要的中介作用。Dsh可由Wnt信号激活，对Notch信号起拮抗作用。Dsh的N端既能与Notch受体的C端直接结合影响NICD的形成，同时还能影响NICD向核内转移的过程[10]。GSK-3β能磷酸化多种不同的底物，其中包括信号蛋白、细胞结构蛋白和转录因子等。Espinosa等[11]发现，GSK-3β介导的效应能促进NICD的降解，因此Wnt信号通过抑制GSK-3β不但可导致β-连环蛋白的积聚和Wnt靶基因的活化，而且能引起NICD的积聚和Notch靶基因的活化。β-连环蛋白既是经典Wnt通路的核心，同时也是Wnt通路中参与交互作用最活跃的组分。Estrach等[12]发现，β-连环蛋白可以通过诱导Notch配体Jag-1的表达来激活Notch通路，而Notch通路的活化在决定上皮细胞命运的过程中同样发挥着重要作用。Duan等[13]在对稳定转染Notch1信号的人舌癌细胞系的研究中发现，活化的Notch1信号可在转录水平下调β-连环蛋白，而β-连环蛋白在细胞内的低表达可能为引起舌癌细胞周期阻滞和细胞程序性死亡的机制之一。 Wnt和Notch通路也可能受到某种蛋白质的共同调控。Mastermind-like-1是Notch通路中重要的辅助激活因子，在Wnt通路中同样起到辅助β-连环蛋白与TCF/LEF形成转录复合体的作用，从而有助于相关癌基因的表达[14]。早老蛋白（presenilin，PS）是细胞中负责蛋白质剪接的一个重要分子，在对Notch的剪接中，PS与其他几种蛋白质结合成为一个蛋白剪接复合体执行剪接功能，同时PS也参与对Wnt信号通路中GSK-3β和β-连环蛋白的调节，负向调控Wnt通路[15]。4 Wnt和Notch通路异常与口腔鳞状细胞癌 Wnt-1最初是从反转录病毒整合诱发小鼠乳腺肿瘤中发现的，Wnt-1的表达与口腔鳞状细胞癌的分化和增殖密切相关[16]。Uraguchi等[17]发现，Wnt家族成员中有11个在头颈部鳞状细胞癌细胞株中异常表达，同时表达Wnt的癌细胞细胞质中β-连环蛋白水平增高并向核内转移。他们认为，头颈部鳞状细胞癌部分细胞的生长和存活依赖于Wnt通路的异常活化。 β-连环蛋白在细胞内具有双重功能，一是连接上皮钙黏着蛋白（E-cadherin，E-cd）形成E-cd/β-连环蛋白功能复合体，调节细胞黏附系统；二是β-连环蛋白是Wnt信号通路中的重要组分。Mahomed等[18]在研究中发现，E-cd/β-连环蛋白系统在口腔鳞状细胞癌中表达水平下调，由于其在介导上皮细胞之间的黏附连接、维持上皮极性和完整性等方面起着重要作用，因此E-cd/β-连环蛋白与口腔鳞状细胞癌的恶性表型和进展有关。Sato等[19]在对大鼠舌的异常增生和早期鳞状细胞癌模型的研究中发现，β-连环蛋白在异常增生的上皮细胞的细胞质和细胞核中表达增加，而在早期鳞状细胞癌的细胞质和细胞核中表达下降，提示β-连环蛋白的异常表达可能是口腔鳞状细胞癌癌变过程中的早期事件。另外，Odajima等[20]在研究中发现，β-连环蛋白的异常表达与表皮生长因子受体的活化息息相关，而表皮生长因子受体的高表达对于口腔鳞状细胞癌的增殖和侵袭起着十分重要的作用。 APC蛋白是Wnt信号通路β-连环蛋白降解复合体的重要组分，apc基因的突变或缺失将会导致β-连环蛋白在细胞质和细胞核内异常积聚以及Wnt途径的激活。APC蛋白可直接参与Wnt信号途径调节β-连环蛋白的质量，且与口腔鳞状细胞癌的发生发展密切相关[21]。 Axin是一种肿瘤抑制因子，以构架蛋白的形式存在于Wnt、c-Jun C端激酶通路、p53和转化生长因子-β等众多信号转导通路中，参与细胞的生长、增殖、分化、癌变和程序性死亡等多种调控过程。由于在不同的肿瘤组织中检测到axin基因的突变，因此人们推测axin基因的突变可能是某些肿瘤发生的原因之一。Zhou等[22]通过研究后认为，axin基因的突变和低表达同样与口腔鳞状细胞癌的发生发展密切相关。 此外，Notch1是许多重要信号通路的交汇点。Duan等[13]认为，活化的Notch1信号对人舌鳞状细胞癌具有抗细胞增殖的作用，可在体内体外抑制肿瘤细胞的生长，同时伴随细胞周期阻滞和细胞程序性死亡，而这一切均与Wnt信号通路的调节作用减弱以及p21（WAF1/Cip1）、P53和B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白等分子共同参与相关。【参考文献】[1] Nelson WJ, Nusse R. 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