胰岛素抵抗、瘦素抵抗与2型糖尿病并发冠心病的关系研究

　　作者：胡龙江　吕湛　苟连平 作者单位：637000　四川南充，川北医学院附属医院心血管内科

　　【摘要】 目的　探讨胰岛素抵抗、瘦素抵抗在2型糖尿病并发冠心病发生发展过程中的作用及相关性。方法　入选符合纳入标准的正常对照组30例、2型糖尿病组60例、2型糖尿病合并冠心病组60例，收集所有研究对象的年龄、体重指数、腰臀比、平均动脉压、血脂、血糖等临床资料，并采用化学发光免疫分析法测定空腹血浆胰岛素，采用双抗体夹心法测定空腹血浆瘦素，以胰岛素抵抗指数评价胰岛素抵抗。应用SPSS 13.0软件进行统计分析。结果　胰岛素抵抗指数在2型糖尿病组和2型糖尿病合并冠心病组均较正常对照组显著升高(P<0.05)，但2型糖尿病合并冠心病组与2型糖尿病组比较差异无统计学意义(P>0.05);血浆瘦素水平在2型糖尿病合并冠心病组较2型糖尿病组及正常对照组均显著升高(P<0.05)，但2型糖尿病组与正常对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。在2型糖尿病合并冠心病组中进行Pearson相关分析显示，胰岛素抵抗指数与血糖、胰岛素呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关，相关系数分别为0.300(P=0.020)、0.905(P=0.000)、-0.273(P=0.035);血浆瘦素与总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇呈正相关，相关系数分别为0.288(P=0.025)、0.257(P=0.047)，与腰臀比、体重指数、胰岛素抵抗指数等均无相关性。Logistic逐步回归分析显示，年龄、腰臀比、脂蛋白(a)、瘦素是2型糖尿病并发冠心病的独立危险因素，高密度脂蛋白胆固醇是2型糖尿病并发冠心病的保护因素。结论　胰岛素抵抗可能主要参与2型糖尿病发生发展的病理生理过程，与2型糖尿病是否并发冠心病无直接相关性，而瘦素抵抗则可能主要参与2型糖尿病患者冠心病发生发展的病理生理过程，与2型糖尿病本身的发生并无直接相关性，瘦素抵抗是2型糖尿病并发冠心病的直接独立危险因素，而胰岛素抵抗可能需要通过其他途径间接导致2型糖尿病患者冠心病的发生。

　　【关键词】 冠心病,糖尿病,瘦素,胰岛素;　危险因素

　　【Abstract】　Objective　To investigate the effect of both insulin resistance and leptin resistance on the occurrence and development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) with coronary heart disease (CHD). Methods　According to the inclusion criteria， there were 30,60， 60 subjects were selected as controlled group，T2DM group and T2DM with CHD group respectively. The clinical data including age，body mass index，waist to hip ratio，mean artery pressure， lipoproteins and glucose were collected for analysis. Fasting insulin was detected by chemiluminescent immunoassay and fasting plasma leptin was detected by enzyme-linked immunosorbent assay，insulin resistance were evaluated with the insulin resistance index. All data were analyzed by SPSS 13.0 software.Results　Insulin resistance index in both T2DM group and T2DM with CHD group were significantly higher than that of the controlled group (P<0.05)， but no significant difference was found between T2DM group and controlled group (P>0.05)， fasting plasma leptin in T2DM with CHD group were significantly higher than that of the other two groups (P<0.05)， but no significant difference was found between T2DM group and controlled group (P>0.05). All parameters were evaluated with the pearson correlation coefficient analysis in T2DM with CHD group，insulin resistance index was positively correlated with glucose and insulin but negatively with high density lipoprotein cholesterol，with the correlation coefficients of 0.300(P=0.020)， 0.905(P=0.000)， -0.273 (P=0.035)respectively;plasma leptin was positively correlated with total cholesterol， low density lipoprotein cholesterol， with the correlation coefficients of 0.288(P=0.025)and 0.257(P=0.047)respectively，there were no correlation between leptin and waist to hip ratio， body mass index， insulin resistance index. Logistic regression analysis revealed that age， waist to hip ratio， lipoprotein (a) and leptin were the independent risk factors of T2DM with CHD， while high density lipoprotein cholesterol exerted a protective function. Conclusions　Insulin resistance may be mainly involved in the T2DM，there were no direct correlation between insulin resistance and T2DM complicated by CHD， but leptin resistance may be mainly involved in the T2DM complicated by CHD， there were no direct correlation insulin resistance and T2DM. Leptin resistance was an independent risk factor of T2DM patients with CHD，however， insulin resistance involved indirectly in the T2DM with CHD.

　　【Key words】　Coronary disease;　Diabetes mellitus;　Leptin;　Insulin;　Risk factors

　　胰岛素抵抗与机体代谢密切相关，是2型糖尿病的重要发病机制之一，而瘦素抵抗同样与机体代谢息息相关，尤其在2型糖尿病和肥胖患者中。而2型糖尿病患者的冠心病发病率高达55%，并且均有75%的2型糖尿病患者死于冠心病，2型糖尿病被视为冠心病的等危症，然而，目前尚不清楚胰岛素抵抗、瘦素抵抗是否直接促进2型糖尿病并发冠心病的发生发展。本文旨在探讨胰岛素抵抗、瘦素抵抗在2型糖尿病患者冠心病发生发展过程中的作用及相关性。

　　资料与方法

　　一、一般资料

　　2型糖尿病组、2型糖尿病合并冠心病组、健康对照组分别来自2009年11月至2010年6月川北医学院附属医院内分泌科住院患者、心血管内科住院患者和健康体检中心体检者。(1)2型糖尿病组共60例，其中男30例，女30例。2型糖尿病诊断依据1999年WHO制订的糖尿病诊断分型标准;无任何患冠心病依据(无静息时心肌缺血，依据24 h动态心电图;无典型的心绞痛，依据临床表现、发作时的心电图以及运动心电图;无心肌梗死，依据病史、临床表现、心电图和实验室检查结果;无上述表现之一但仍怀疑有冠心病者行冠状动脉造影术排除);年龄30～80岁;有生育能力的妇女，妊娠试验阴性。排除1型糖尿病(在30岁以前诊断为糖尿病并使用胰岛素治疗)及内分泌相关糖尿病、患2型糖尿病合并急性和严重慢性并发症(如糖尿病酮症酸中毒、心肝肾功能不全)、急性和慢性感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤者。(2)2型糖尿病合并冠心病组共60例，其中男30例，女30例。2型糖尿病诊断依据为1999年WHO制定的糖尿病诊断分型标准;有患冠心病依据之一(典型的心绞痛，依据临床表现、发作时的心电图以及运动心电图;心肌梗死，依据病史、临床表现、心电图和实验室检查结果;无典型的心绞痛和心肌梗死以及年龄在55岁以下患者，均行冠状动脉造影证实为冠心病);年龄30～80岁;有生育能力的妇女，妊娠试验阴性。排除标准同2型糖尿病组。(3)健康对照组共30例，其中男15例，女15例，年龄30～80岁，均来自我院健康体检者，肝、心、肾、肺检查正常，排除糖尿病、家族中有传染病及遗传病史者。

　　二、方法

　　按检测标准测取所有研究对象的平均动脉压(MAP)、体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)。所有研究对象均隔夜空腹8 h以上，次日清晨空腹静脉抽血5 ml，分离血浆，在川北医学院附属医院检验科检测空腹血脂[TG、TCH、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、LP(a)]、空腹血糖(FPG)。另取血浆2 ml保存于-80 ℃ 冰箱，待标本收集完毕，同批采用化学发光免疫分析方法测定空腹胰岛素(FINS)，试剂盒和全自动化学发光分析仪Abbott i1000SR均由美国Abbott公司提供，采用双抗体夹心法测定空腹血浆瘦素(Leptin)，试剂盒由美国安迪公司提供，酶标仪由美国BIO-RAD公司提供，均按说明书操作。以胰岛素抵抗指数(IRI=FPG×FINS/22.5)[1]评价胰岛素抵抗。 表1　三组基本资料及血脂、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数及瘦素血浆水平比较

　　三、统计学分析

　　采用SPSS 13.0软件进行数据处理，P<0.05为差异有统计学意义。偏态分布的变量资料取自然对数值，使其近似正态化后再分析，正态分布以及转化后呈近似正态分布的计量资料以均数±标准差(x-±s)表示。各组指标差异性研究采用单因素方差分析进行两两比较，瘦素与其他变量之间的相关性分析采用Pearson相关性检验，2型糖尿病并发冠心病危险因素的分析采用Logistic逐步回归。

　　结　　果

　　1. 各组一般资料和生化资料的比较：各组性别、BMI、MAP、FINS、TCH、LDL-C差异无统计学意义(P>0.05); FPG、IRI、TG、VLDL-C在2型糖尿病合并冠心病组和2型糖尿病组均高于正常对照组，而HDL-C低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05);年龄、WHR、LP(a)、瘦素在2型糖尿病合并冠心病组均高于2型糖尿病组及正常对照组，而HDL-C低于2型糖尿病组及正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表1。

　　2. 2型糖尿病合并冠心病组血浆瘦素与其他变量Pearson相关分析结果：糖尿病合并冠心病组IRI与血糖、胰岛素呈正相关，与HDL-C呈负相关，相关系数分别为0.300(P=0.020)、0.905(P=0.000)、-0.273(P=0.035);血浆瘦素与TCH、LDL-C呈正相关，相关系数分别为0.288(P=0.025)、0.257(P=0.047)，与WHR、BMI、IRI等均无相关性。

　　3. 2型糖尿病合并冠心病的危险因素分析：以2型糖尿病合并冠心病为因变量，以2型糖尿病合并冠心病组与2型糖尿病组差异有统计学意义的指标为自变量，采用Logistic逐步回归分析，显示年龄、WHR、LP(a)、瘦素是2型糖尿病并发冠心病的独立危险因素，HDL-C是2型糖尿病并发冠心病的保护因素，见表2。表2　2型糖尿病合并冠心病的Logistic逐步回归分析

　　讨　　论

　　糖尿病是一种威胁全人类健康的疾病，随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的改变，糖尿病的发病率逐年增加，而糖尿病目前已被视为冠心病的等危症，因为糖尿病显著增加心血管疾病的发病率和病死率，其中，有研究发现，糖尿病患者并发冠心病的发病率是非糖尿病患者的4倍[1]。然而，糖尿病导致冠心病的发生是多因素、多途径的，其具体机制目前尚未完全明确。

　　1994年，Zhang等[2]采用定位克隆技术，从肥胖(ob/ob)鼠首次成功克隆出小鼠的肥胖基因(ob基因)与人类的同源序列，ob基因的蛋白产物Leptin被称为瘦素。瘦素是一种脂肪组织分泌的激素，进入血液循环后作用于瘦素受体，主要参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。因为瘦素的作用是通过其受体介导的，而瘦素受体后存在多条信号传导通路，且这些信号传导通路之间相互联系，相互作用，形成一个复杂的网络结构。在2型糖尿病患者中，瘦素水平的上升直接引起瘦素受体水平的反馈性下调或是受体后信号转导受阻，导致瘦素抵抗，而瘦素抵抗又促进瘦素大量分泌，最终导致高瘦素血症。

　　本研究结果显示，胰岛素抵抗指数在2型糖尿病组和2型糖尿病合并冠心病组均较正常对照组显著升高(P<0.05)，但2型糖尿病合并冠心病组与2型糖尿病组比较差异无统计学意义(P>0.05);血浆瘦素水平在2型糖尿病合并冠心病组较糖尿病组及正常对照组均显著升高(P<0.05)，但2型糖尿病组与正常对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示2型糖尿病患者以胰岛素抵抗为主，但瘦素抵抗并不突出，而2型糖尿病合并冠心病患者同时存在胰岛素抵抗和瘦素抵抗，但以瘦素抵抗更为突出，因此，胰岛素抵抗与糖尿病的发生存在密切联系，而瘦素抵抗与糖尿病是否并发冠心病直接相关，提示在糖尿病并发冠心病的发病过程中，瘦素抵抗起着举足轻重的作用，而胰岛素抵抗则需要通过其他途径间接促进冠心病的发生。且我们通过Pearson相关分析发现，在2型糖尿病合并冠心病患者中，血浆瘦素与TCH、LDL-C呈正相关，瘦素抵抗可能是2型糖尿病合并冠心病患者血脂代谢异常的原因之一，提示瘦素抵抗可能是糖尿病、血脂代谢异常和冠心病之间的纽带，临床可根据血浆瘦素、TCH、LDL-C浓度的变化来预测2型糖尿病并发冠心病的病情发展及观察病情的变化。有报道，胰岛素可以促进瘦素的分泌[3]，而瘦素又是脂肪组织分泌的一种激素，瘦素理应与WHR、BMI、胰岛素、IRI相关，而本研究并未发现它们具有相关性，这可能有以下因素：(1)胰岛素抵抗、瘦素抵抗分别改变了机体对它们的分泌状态;(2)本研究样本量不够大;(3)以IRI评价胰岛素抵抗，但评价胰岛素抵抗的金标准为胰岛素钳夹试验、微小模型等;(4)血浆生物标记物，例如瘦素和其他代谢变量，受到生理因素的影响。我们进一步通过Logistic回归分析发现瘦素独立于其他危险因素与2型糖尿病并发冠心病相关，提示瘦素抵抗而不是胰岛素抵抗是2型糖尿病并发冠心病的独立危险因素，瘦素直接参与2型糖尿病并发冠心病的病理过程。瘦素抵抗导致血浆瘦素水平升高后，通过引起血管内皮细胞功能紊乱[4]：诱导氧化应激和炎性反应;促进血管平滑肌细胞迁移、增殖、肥大和钙化;促进血管内皮细胞的迁移、增殖以及新生血管和新生内膜的形成[5];促进血小板聚集、迁移以及血栓的形成[6-7];促进泡沫细胞形成[8-9]等。以上多种机制导致冠心病的发生，且血浆低水平的瘦素可以抑制冠心病的进展[10]。而胰岛素抵抗是一种内源性高胰岛素血症，是代谢综合征的病理基础[11]，未患2型糖尿病者以及在临床诊断为2型糖尿病前5年均可存在胰岛素抵抗，且可导致冠心病的发生。因此，本研究提示血浆瘦素水平独立于血脂、血糖、BMI等传统危险因素与2型糖尿病并发冠心病呈正相关，是2型糖尿病并发冠心病的独立危险因素，可以预测2型糖尿病并发冠心病的发生。而胰岛素抵抗则需要通过引起2型糖尿病、血脂代谢紊乱、肥胖等疾病间接促进冠心病的发生发展。

　　综上所述，胰岛素抵抗可能主要参与2型糖尿病发生发展的病理生理过程，而瘦素抵抗则可能主要参与2型糖尿病患者冠心病发生发展的病理生理过程，且瘦素在此过程中与TCH、LDL-C关系最为密切。瘦素抵抗是2型糖尿病并发冠心病的独立危险因素，2型糖尿病血浆瘦素水平的检测对早期预防2型糖尿病并发冠心病的发生具有重要参考价值，对2型糖尿病患者瘦素抵抗的研究，将为研究2型糖尿病并发冠心病的机制提供新思路。由于试验时间和条件有限，本研究样本例数较少，采用横断面研究，试验方法还需要进一步改进，胰岛素抵抗、瘦素抵抗与2型糖尿病并发冠心病的关系还需要大样本用更精确的试验方法进行研究。

　　【参考文献】

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