老年舒张性心力衰竭的诊疗

　　作者：拓西平,于方　　作者单位：200433上海市，第二军医大学附属长海医院老年病科

　　【关键词】 老年,舒张性心力衰竭,诊疗

　　舒张性心力衰竭(diastolic heart failure, DHF) 是指一组具有心力衰竭(心衰)的症状和体征、左心室射血分数(LVEF) 正常,以心肌舒张功能异常、顺应性减退、僵硬度增高为特征的临床综合征。美国心脏病学院/美国心脏学会(ACC/AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)在心衰指南中，将DHF分别定义为LVEF在正常范围内的心衰(heart failure with normal ejection fraction,HFNEF)和LVEF在临界范围内的心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFPEF)[12]。DHF(LVEF>45%～50%)在心衰患者中约占50%，最近几年的研究显示其预后与收缩性心衰在本质上是一致的[3]，医疗资源的消耗也与收缩性心衰不相上下[4]。随着年龄的增长，DHF的发生率明显增高，特别是老年女性成为DHF的高发人群[5]。随着人口老龄化日趋严重, DHF作为一种严重影响老年人寿命和生活质量的常见疾病,已逐渐受到重视。

　　1 诊断

　　2008 ESC心衰指南认为符合下列条件者可诊断DHF：①存在慢性心衰的症状和体征;②左室收缩功能正常或轻度异常(LVEF≥45%～50%);③存在舒张功能障碍的证据(左室松弛异常或舒张僵硬)。ACC/AHA还列举了一些需要排除的可能产生类似心衰症状，而且LVEF正常的疾病，如心瓣膜疾病、心包疾病、肥厚型心肌病、慢性肺心病、心房黏液瘤、贫血、甲亢等高心输出量状态等。

　　1.1 病因诊断(包括诱因) 在老年人引起左室舒张功能不全的疾病常见为高血压、冠心病、糖尿病等。应该适当调查心衰的病因，因为尽管大多数患者心衰常规治疗是相同的，但一些病因需要特殊治疗，而且可以校正。

　　1.2 临床表现(症状+体征) 主要症状和体征与收缩性心衰无特异性。呼吸困难、疲倦、乏力是特有的症状，但引出和评估这些症状是需要经验和技巧的，特别是对老年人来说。老年人的心衰常常是在诊断标准以下的，活动耐受作为首要的症状往往归因于老龄、共有的并发病和不良健康状态等。研究也显示，对于女性、老年人和肥胖的患者来说，仅仅通过临床方法来诊断心力衰竭往往是不充分的，尤其在老年人和肥胖患者中，早期心力衰竭的症状和体征较难明确。对于怀疑有心衰的患者，必须经过客观实验来确定，尤其在评估心功能方面。

　　1.3 辅助检查

　　1.3.1 胸片：ESC心衰指南中认为胸片是诊断心衰步骤中核心组成之一，它可以评估肺淤血，也能提示重要的肺或胸部原因引起的呼吸困难。胸片对检测出心肌肥大，肺淤血和胸腔积液是有作用的，并且能证实由肺部疾病或感染引起或导致的呼吸困难。如果不存在肺淤血，当发现典型症状或体征时对心衰预测才有意义。

　　1.3.2 心电图：怀疑心衰的患者心电图通常是有改变的。不正常的心电图对心衰预测价值很小，但如果心电图完全正常，发生心衰尤其是收缩功能不全则几乎不可能(概率<10%)。所以ESC心衰指南指出，对每一个怀疑心衰的患者均须做心电图。

　　1.3.3 心脏超声：心脏超声诊断心衰或心功能不全具有一定的权威性，包括频谱多普勒、彩色多普勒和组织多普勒。

　　通过评价心室充盈方式评估心室舒张功能，对发现心衰患者舒张或充盈异常非常重要[6]。超声心动图上左室舒张功能不全的3种形式主要表现为：①早期松弛受损型：表现为E峰下降和A峰增高，E/A减小;②晚期限制型充盈异常：表现为E峰升高，E峰减速时间缩短，E/A显著增大;③中期假性正常化充盈：界于以上二者之间，表现为E/A和减速时间正常。松弛功能受损、假性正常化充盈和限制性充盈分别代表轻、中、重度舒张功能异常。

　　很多时候仅通过左室舒张期充盈模式来鉴别正常形式和假正常是困难的。左室舒张期充盈模式还受年龄的影响, 20～40岁的人E/A约为2, 50岁前后则降到1左右,>60岁者E/A<1。如果老年人E/A>1,很可能是假正常,需要进一步检查。

　　避免漏诊的关键在于必须将超声心动图检查与临床紧密结合，对于患有高血压、冠心病以及其他可能导致心脏舒张功能异常的患者，

　　特别是当这些患者存在心肌肥厚、左房扩大而又缺乏能导致上述结构异常的瓣膜病变或其他可以解释的理由时，应高度疑诊舒张功能异常[7]。

　　二尖瓣血流频谱在评估舒张功能时，受到很多因素影响，特别是“伪性正常”往往掩盖了病变真相。肺静脉血流频谱是一种受心脏负荷影响较小并能侧重反映左心室充盈压状态的多普勒指标。在二尖瓣血流频谱呈假性正常改变时，肺静脉血流频谱有鉴别诊断价值。

　　组织多普勒成像(TDI)是用于检测心肌运动速度的新技术。舒张早期Em波和舒张晚期Am波速度反映相应室壁松弛性和伸展性。正常时Em/Am>1。舒张早期松弛性下降，则Em速度减低，Em/Am倒置。这一指标受心室容量负荷以及跨二尖瓣压差影响小，对松弛性好坏更具代表性。当二尖瓣频谱出现“伪性正常”时，TDI仍显示Em/Am倒置，被认为是目前评价左心室舒张功能较敏感和特异的指标。

　　1.3.4 实验室检查：最具有特异性的即血浆脑钠肽(BNP)水平。研究指出,舒张功能不全导致患者出现呼吸困难等心功能不全的临床症状时, BNP水平明显升高，且舒张功能障碍中的延迟松弛、假正常、限制型变化时BNP也表现为高值[8]。血浆BNP可用于鉴别心源性和肺源性呼吸困难，BNP正常的呼吸困难，基本可除外心源性。但在心衰呼吸困难时，DHF者的BNP水平低于收缩性心衰者[9]。

　　室壁应力作为新的BNP决定因子受到重视。Iwanaga等[10]通过探讨BNP浓度与心脏导管检查和超声心动图所得到的有关左室血流动力学和形态学的各项指标的关联,发现舒张末期室壁应力( enddiastolic wall stress, EDWS)与BNP表现出强关联性。 在怀疑HFPEF的病人，随着最大运动量时超声显示的楔压的增大，BNP的水平也相应的增高[11]。

　　NTproBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N末端片段，与BNP相比，半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存的BNP释放，因此更能反映BNP通路的激活。对DHF研究表明，老年DHF 患者血浆NT proBNP 水平显著升高, 且和舒张功能障碍程度相关[12]。BNP和NTproBNP还是DHF病人发生心血管事件的独立预测因子[13]。

　　血浆NTproBNP水平与年龄、性别和体质量有关，老年人和女性升高，肥胖者降低，肾功能不全时升高。在老年人和女性，即使没有心衰也可能出现BNP的升高[14]。在缺乏心衰临床诊断依据的病人中，BNP水平升高与心肌缺血有着密切的关系。可能由于缺氧上调了BNP基因的表达，也可能因为短暂增加室壁压力从而释放BNP[15]。由于这些特殊性，所以强调不能单纯依靠BNP或NTproBNP水平，一定要结合临床综合考虑。

　　1.3.5 其他检查：放射性核素心室显像是一种相对精确的判断LVEF的方法。通常以心肌灌注为背景，显示心肌存活或缺血的情况。但指南认为它在评估容量或更多收缩、舒张功能细节上的价值有限。心导管检查由于其有创性不易为患者接受。指南认为心导管检查对心衰的常规诊断与治疗而言不是必须的。有创检查常用于寻找病因、获取重要的预后信息，以及考虑是否进行血运重建。

　　2 治疗

　　至今为止的临床试验主要以收缩功能不全患者为研究对象,较少针对舒张功能不全的评价设计方案。有关DHF的病理生理状态还有很多不清楚的地方,治疗方法也未明确,但通过药物和非药物治疗,一部分舒张功能的决定因子可被控制。

　　2.1 病因治疗 积极治疗高血压、心肌缺血、糖尿病等原发疾病。积极纠正不良的生活习惯、进行饮食及运动疗法,必要时给予相应的药物治疗。在降压方面，2009 ACC /AHA心衰指南指出：DHF患者的达标血压宜低于单纯高血压患者的标准，即收缩压<130 mmHg，舒张压<80 mmHg。且唯有降压属于Ⅰ类推荐，A级证据。

　　2.2 药物治疗 很多种药物被推测可能对舒张期心脏顺应性的降低具有一定改善作用。但ACC /AHA有关血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙通道拮抗剂在舒张功能不全治疗方面还存在争议。

　　2.2.1 ACEI和ARB类药物：可以通过抑制心肌重构(由于心肌细胞肥大、纤维化、心肌细胞伸展引起的结构改变)改善心肌顺应性;降低血压、减轻后负荷而降低左室舒张末压;改善内皮细胞功能,保护心肌、预防缺血性心脏病发生,从而可能改善舒张功能障碍。现有的LIFE等试验已表明ARB和ACEI类药物可以改善舒张期高血压性肥厚心脏的左室充盈模式[16]。但是,纠正已经存在的心肌肥大等结构改变,改善舒张功能不全需要一定的时间过程,必须长期坚持治疗才能收到良好效果。

　　2007年ACC公布的VALIDD试验，比较了缬沙坦和其他降压药对轻度高血压患者伴舒张功能障碍的影响。治疗后38周，2组血压均下降10 mmHg以上;应用组织多普勒测定舒张期松弛速度，2组均同样改善，提示降压治疗有益[17]。另一项PEPCHF 研究(850 例慢性心衰的老年患者应用培哚普利)未能表明随访期内主要终点事件发生率的降低，但是1 年之内心血管性病死率和因心衰而住院发生率明显下降[18]。 CHARMPreserved试验是比较完整的评价DHF药物治疗的大型随机试验。超过3000例病人参加了这次试验并观察了3年。证明口服坎地沙坦治疗，能够降低心衰的再住院率和病死率，且口服坎地沙坦还使糖尿病的发病率下降了40%[19]。

　　2.2.2 β受体阻滞剂治疗慢性心衰有效,除了具有血流动力学作用(减慢心率、减少后负荷、减轻钙超负荷、减低心肌耗氧量),还发挥抗氧化、抗炎、抑制纤维化、抑制促进细胞间基质分解的基质金属蛋白酶(MMP)活化等许多非血流动力学作用。ACC /AHA有关慢性心衰的治疗指南中推荐将卡维地洛、比索洛尔、美托洛尔3种药用于治疗收缩性心衰,这些药物可能对DHF也有效果。

　　应用β受体阻滞剂已证明能够阻止左室肥大。卡维地洛能够改善HFPEF病人心脏多普勒的E/A比率[20]，SENIORS试验检验了奈必洛尔对老年DHF病人的作用，可以明显降低所有原因导致的病死率以及心血管原因导致的住院率[21]。SWEDIC 试验显示β受体阻滞剂不仅可以改善以收缩功能不全为主的心衰的舒张功能,还能改善以舒张功能障碍为主的心衰的舒张功能。

　　2.2.3 钙通道拮抗剂：钙通道拮抗剂可以降低后负荷、减慢心率、减轻心肌缺血,从而改善舒张功能不全。尤其是非二氢吡啶类钙通道拮抗剂常被用来治疗与DHF有关的高血压，可能就是有利于减慢心率和增加舒张期时间。高血压大鼠动物模型显示，氨氯地平通过控制血压、改善心肌僵硬度，阻止左室舒张末压力的升高和向DHF的转化[22]。有小型试验显示钙通道拮抗剂维拉帕米可以改善左室舒张功能不全患者的运动能力和症状[23]。有人认为钙通道拮抗剂与肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的拮抗剂联合应用较单一应用个药有潜在的益处。现在有几个正在进行的临床试验正在探索这一应用[24]。

　　2.2.4 洋地黄类：DIG试验发现洋地黄类药物对LVEF正常的心衰治疗有效[25]。但确切机制尚不清楚,目前认为可能通过减慢心率来维持心室舒张时间,并增加心肌松弛速度而改善舒张功能不全。ACC/AHA认为洋地黄类药物能够改善房颤病人的症状，对恢复窦律从而增加心房的动力有潜在的益处，当然仅限于对伴房颤的HFPEF病人。其推荐属于Ⅱb类C级,而《2007中国慢性心力衰竭诊断治疗指南》中不推荐应用于DHF，认为地高辛不能增加心肌的松弛性。

　　2.2.5 利尿剂：利尿剂能减轻体液潴留,所以应用利尿剂能改善心衰病人的呼吸困难。这也是在ACC/AHA中被列为 Ⅰ 级建议的药物。需要注意的是在应用中防止低血压的产生，尤其是年龄偏大的老年人，他们对于前负荷的减少非常敏感。襻利尿剂起效快,但能够引起继发性交感神经兴奋,大剂量应用时应与少量噻嗪类或抗醛固酮类药物合用。

　　2.2.6 醛固酮拮抗剂：在对收缩性心衰的研究中发现醛固酮在心肌的纤维化和过度肥大过程中扮演着重要角色。抗醛固酮类药物除了利尿作用外还可以抑制RAAS，从而抑制心肌胶原的增加，所以推测可以改善舒张功能。动物实验显示选择性醛固酮拮抗剂依普利酮能改善心梗后心肌的舒张功能，可能归功于阻止纤维化的形成[26]。目前也有试验证明依普利酮与依那普利合用时能够减轻左室肥厚，且能够帮助改善左室的松弛能力[27]。

　　2.3 非药物治疗

　　2.3.1 自我管理：各指南认为自我管理是心衰成功治疗的组成部分,它对症状、活动能力、主观感觉、死亡率和预后有着很大的影响。自我管理可以定义为维持身体稳定，避免状况恶化，发现恶化的早期症状的行为。包括治疗的依从性，对症状的认识，体质量监测，饮食与营养等方面的认识与执行。对于老年人尤其有认知障碍的老年人更应强调这一点。有统计称有针对性的管理较仅仅常规治疗能明显降低再住院率[28]。

　　2.3.2 改善冠脉循环：缺血所致的舒张功能障碍可通过冠脉介入治疗或主动脉内球囊反搏等非药物治疗来改善。当心功能不全的原因为心肌缺血时应积极考虑上述治疗。

　　2.3.3 快速房颤、快速性心律失常：心动过速时不仅收缩时间,舒张时间也缩短,因此导致舒张功能不全。药物治疗不能满意控制心率的快速性心律失常(如阵发性房颤)是实施导管射频消融治疗的适应证。

　　2.3.4 心脏再同步治疗(CRT)：左束支传导阻滞时不仅收缩期,舒张期也存在非同步性。CRT原来是用于改善左室非同步性为目的的两心室起搏疗法,结果发现舒张期左室松弛的非同步性也得以改善。但是目前尚不清楚是由于CRT改善了舒张期松弛特性所致,还是主要通过收缩功能改善间接实现的。

　　因为心衰年死亡率相当的高，所以目前临床非常强调死亡率这个临床终点。但是对于大部分患者，尤其是老年人，可以独立地生活，没有过多的不适症状，减少住院都是和延长生命周期相当的目标。

　　目前涉及女性和老年人的临床试验不多，针对这两个人群的治疗需进一步评估。老年高血压患者心排血量降低，总外周阻力增加，血容量减少，动脉硬化，使其灌注量减少，易发生体位性低血压，老年人肝肾解毒、排泄功能多不同程度降低，加之常伴有多种疾病，同时服较多药物，使相互不良作用的危险增加，因此要特别注意小剂量、个体化调整用药，尽可能简化用药品种以减少不良反应。相信，随着临床试验和基础研究的不断深人，DHF的治疗将会更加完善，在不久的将来，人们将会找到更有效的更规范治疗DHF的方法和药物。

　　【参考文献】

　　[1] Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the international Society for Heart and Lung Transplantation[J]. Circulation, 2009，119(14)：e391e479.

　　[2] Task Force for Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of European Society of Cardiology, Dickstein K, CohenSolal A, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC(HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM)[J]. Eur Heart J, 2008, 29(19):23882442.

　　[3] Bhatia RS, Tu JV, Lee DS,et al. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a populationbased study[J]. N Engl J Med, 2006, 355(3):260269.

　　[4] Liao L, Jollis JG, Anstrom KJ, et al. Costs for heart failure with normal vs reduced ejection fraction[J]. Arch Intern Med, 2006, 166(1):112118.

　　[5] Lenzen MJ, Rosengren A, Follath F, et al. Management of patients with heart failure in clinical practice: differences between men and women[J]. Heart, 2008, 94(3):e10.

　　[6] Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J, 2007,28(20):25392550.

　　[7] Vojtech Melenovsky, Barry A, Boaz Rosen, et al. Cardiovascular features of heart failure with preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricular hypertrophy in the urban baltimore community: the role of atrial remodeling/dysfunction[J].J Am Coll Cardiol, 2007, 49(2): 198207.

　　[8] Wei T, Zeng C, Chen L, et al.Systolic and DHF are associated with different plasma levels of Btype natriuretic peptide[J]. Int J Clin Pract, 2005,59(8): 891894.

　　[9] Kavitha M, Chinnaiyan MD, Alexander DO，et al. Curriculum in cardiology: Integrated diagnosis and management of diastolic heart failure[J]. Am Heart J, 2007，153(2)：189200.

　　[10]Iwanaga Y, Kihara Y, Niizuma S, et al. BNP in overweight and obese patients with heart failure: an analysis based on the BNPLV diastolic wall stress relationship[J]. J Card Fail, 2007, 13(8):663667.

　　[11]Mottram PM, Haluska BA, Marwick TH. Response of Btype natriuretic peptide to exercise in hypertensive patients with suspected diastolic heart failure: correlation with cardiac function, hemodynamics and workload[J]. Am Heart J, 2004,148(2): 365370.

　　[12]王亮，冷文修，范利，等.血浆N末端脑钠肽前体在老年舒张性心力衰竭患者中的应用研究[J].中华保健医学杂志,2008，10(1)：1417.

　　[13]Grewal J, Mckelvie RS, Persson H, et al.Usefulness of Nterminal probrain natriuretic peptide and brain natriuretic peptide to predict cardiovascular outcomes in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction[J]. Am J Cardiol, 2008, 102(6):733737.

　　[14]ODonoghue M, Kenney P, Oestreicher E, et al. Usefulness of aminoterminal probrain natriuretic peptide testing for the diagnostic and prognostic evaluation of dyspneic patients with diabetes mellitus seen in the emergency department (from the PRIDE Study)[J]. Am J Cardiol, 2007,100(9):13361340.

　　[15]Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, et al. Acute changes in circulating natriuretic peptide levels in relation to myocardial ischemia[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 44(10): 19881995.

　　[16]Wachtell K, Bella JN, Rokkedal J, et al. Change in diastolic left ventricular filling after one year of antihypertensive treatment: the Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) Study[J]. Circulation, 2002,105(9):10711076.

　　[17]Solomon SD, Janardhanan R, Verma A, et al. Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomised trial[J]. Lancet, 2007, 369(9579): 20792087.

　　[18]Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEPCHF) study[J]. Eur Heart J, 2006, 27(19): 23382345.

　　[19]Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved leftventricular ejection fraction: the CHARMPreserved Trial[J]. Lancet, 2003, 362(9386):777781.

　　[20]Bergstrom A, Andersson B, Edner M, et al. Effect of carvedilol on diastolic function in patients with diastolic heart failure and preserved systolic function. Results of the Swedish Dopplerechocardiographic study (SWEDIC)[J]. Eur J Heart Fail, 2004,6 (4):453461.

　　[21]Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS)[J]. Eur Heart J, 2005, 26(3):215225.

　　[22]Nishikawa N, Masuyama T, Yamamoto K, et al. Longterm administration of amlodipine prevents decompensation to diastolic heart failure in hypertensive rats[J]. J Am Coll Cardiol, 2001, 38(5): 15391545.

　　[23]Hung MJ, Cherng WJ, Kuo LT, et al. Effect of verapamil in elderly patients with left ventricular diastolic dysfunction as a cause of congestive heart failure[J]. Int J Clin Pract, 2002, 56(1):5762.

　　[24]Krishna K, Gaddam MD, Suzanne Oparil.Diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction: rationale for RAAS antagonist/CCB combination therapy[J].J Am Soci Hypertens, 2009, 3(1)：5268.

　　[25]Meyer P, White M, Mujib M, et al. Digoxin and reduction of heart failure hospitalization in chronic systolic and diastolic heart failure[J]. Am J Cardiol, 2008, 102(12):16811686.

　　[26]Masson S, Staszewsky L, Annoni G, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, improves diastolic function in aged rats with small to moderate myocardial infarction[J]. J Card Fail, 2004, 10(5):433441.

　　[27]Pitt B, Reichek N, Willenbrock R, et al. Effects of eplerenone, enalapril and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy:the 4Eleft ventricular hypertrophy study[J]. Circulation, 2003, 108(15): 18311838.

　　[28]SchnellHoehn KN, Naimark BJ, Tate RB. Determinants of selfcare behaviors in communitydwelling patients with heart failure[J]. J Cardiovasc Nurs, 2009，24(1):4077.