老年心力衰竭治疗的循证医学研究进展

　　作者：钱方毅　　作者单位：100101北京市，中国人民解放军第三六医院

　　【关键词】 老年,心力衰竭,循证医学,研究进展

　　近半个世纪以来，随着对心力衰竭(HF)病理生理机制的研究取得了重要进展，认识不断深化，从而使慢性HF的治疗也发生了重大变化。20世纪60年代以前，慢性HF的主要治疗模式是强心利尿，应用洋地黄及利尿药。20世纪70年代起由于SwanGanz漂浮导管的出现，阐明了决定心脏功能的周围循环因素，影响心脏的前后负荷，导致血管扩张剂的应用，以减轻心脏的前后负荷，改善血流动力学。至20世纪90年代，随着肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)在HF发病中的重要作用的深入研究，特别是循证医学的崛起，产生了慢性HF治疗的最新模式，即“阻断神经内分泌系统的过度激活，改善心脏重构，提高生活质量，延长寿命”，所用的主要药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂及醛固酮拮抗剂(螺内酯)。现就这4种药物在老年HF治疗的循证医学研究中的进展进行简要介绍[14]。

　　1 ACEI

　　1.1 ACEI治疗慢性HF的作用机制

　　1.1.1 抑制RAAS：ACEI通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)而阻断血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)转化为血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，从而降低循环和组织中Ang Ⅱ水平，当HF 处于相对稳定时，心脏中的RAAS仍处于持续激活状态，此时组织的RAAS在HF的病理机制中起重要作用，继续促进心室重构。ACEI则可抑制循环及组织中的RAAS。

　　1.1.2 作用于激肽酶Ⅱ：ACEI不仅可以抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平，使具有血管扩张作用的缓激肽水平增高，还可引起有血管扩张作用的前列腺素生成增多，并有抗增生作用。因此，ACEI促进缓激肽的作用与抑制Ang Ⅱ生成的作用同样重要。

　　1.1.3 对心、血管及肾脏的保护作用：ACEI减少具有强大血管收缩作用的Ang Ⅱ 的生成，并抑制交感神经活性和去甲肾上腺素的释放，从而抑制血管收缩，使动脉和静脉血管扩张，还能抑制醛固酮的生成，促进水钠排泄，增加利尿作用，使心脏前、后负荷减轻。ACEI对局部RAAS也有直接作用，可抑制心肌间质胶原的产生，抑制心肌梗死后心室重构，对冠心病HF可扩张冠脉，改善冠脉循环。

　　1.2 循证医学证据 ACEI治疗HF的显著疗效已由多项大规模前瞻性随机临床试验所证实[511]。最早完成的一项试验为CONSENSUS试验[5]，发表于1987年，继之于1990～1995年相继发表了其他试验(包括SOLVD、VHeFTⅡ、SAVE、AIRE、TRACE等)的结果[611]。

　　2005年美国心脏病学院/美国心脏学会(ACC/AHA)的成人慢性HF诊疗指南修订版的一项重要内容是，再次推出于2001年即推荐的将慢性HF的发展和演变分为A、B、C、D 4期，采取相应的治疗方案，指出4期均宜应用ACEI，因而ACEI成为目前治疗慢性HF不可或缺的主要药物。

　　CONSENSUS试验证实ACEI是治疗严重HF有效的药物，可以改善症状，减低病死率。对于无症状性HF，SOLVD、SAVE、TRACE等试验均证实左室功能不全的无症状HF患者应用ACEI后可以减少发展为症状性HF和因HF恶化而住院的患者。对于症状性HF患者，5项大型临床试验——SOLVDP、SOLVDT、SAVE、AIRE、TRACE共计12 763例患者的荟萃分析表明，ACEI可以显著降低患者的病死率，以及因HF而住院和再梗死率。严重的HF患者受益最大。

　　SAVE、AIRE、TRACE 3项试验的患者为发生急性心肌梗死(AMI)后出现心功能不全的高危患者，ACEI治疗开始较晚(在AMI后>48 h)，疗程长。结果表明，ACEI的治疗可获较大效益。至于AMI早期(24～36 h)应用ACEI，尤其是对伴有HF的患者是否有益，几项临床试验的结果不甚一致。目前主张在AMI发生后24 h内若无禁忌证，应给予口服ACEI，且应长期持续应用，这对防止心室重构及延缓左室扩张的恶化有益(表1)。表1 ACEI治疗慢性HF大型临床试验注：H：肼苯哒嗪;IS：消心痛;LVEF：左室射血分数;CHF：充血性心力衰竭 以上试验表明，对各种程度(轻、中、重)的HF患者，ACEI均能有效地改善临床症状，提高生活质量及存活率，使总病死率平均下降24%(P<0.01)，因HF住院或死亡下降35%(P<0.01)。亚组分析进一步表明，ACEI能延缓心室重构，防止心室扩大的发展，有些试验还证实ACEI对无症状的HF也有明显作用。这些疗效与患者的年龄、性别及基础用药无关，而是由于ACEI在降压的同时，对心脏、肾脏、以及脑等重要靶器官均具有显著的保护作用，可以降低心脏前后负荷，减轻室壁张力、改善心室重构、以及排钠利尿，使抗利尿激素(ADH)和醛固酮减少，血管交感张力下调，以及缓激肽浓度增高等。SOLVD试验的随访结果显示，HF患者在ACEI治疗期间(3～4年)降低病死率的效应，在长达12年的随访期间继续存在，其中无症状左室功能不良患者的病死率还有进一步降低。这些循证医学的证据，奠定了ACEI作为HF治疗的基石和首选药物的地位。

　　2005年和2009年发表的ACC/AHA关于HF指南均指出：ACEI是唯一被推荐适用于HF所有4个阶段(包括A、B、C、D期)的治疗药物。ACEI适用于所有左

　　室收缩功能不良伴左室射血分数(LVEF)降低(≤40%)的患者，除非有禁忌证或对该药不能耐受。治疗HF常用ACEI的目标剂量见表2。表2 治疗HF常用ACEI的目标剂量

　　应用ACEI的目的主要是减少HF患者的死亡率和住院率，症状改善往往出现于治疗后数周，即使症状改善不明显，ACEI仍有减少病情进展危险的作用。应用ACEI应从小剂量开始，逐渐增量，直至目标剂量，一般每1～2周剂量倍增1次。约90%的HF患者对ACEI耐受，一旦调整到合适剂量，应长期维持。突然停药可能导致

　　临床症状恶化。ACEI一般与β受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。

　　ACEI的禁忌证：对ACEI曾有致命性不良反应(如血管性水肿导致喉头水肿)，无尿性肾衰及孕妇绝对禁用。以下情况需慎用：双侧肾动脉狭窄，血肌酐>3 mg/dl，高血钾>5.5 mmol/L，症状性低血压(收缩压<90 mmHg)，以及

　　左室流出道梗阻。

　　1.3 ACEI的不良反应

　　1.3.1 低血压：低血压和眩晕是ACEI治疗HF患者最常见的不良反应，低血压最常见于增量的最初几天，尤其是有低血容量、近期明显利尿或有严重低钠血症(血清钠<130 mmol/L)的患者。

　　1.3.2 肾功能恶化：较为常见，尤其是心功能Ⅳ级或低钠血症患者，发生氮质血症的危险性最大。应用ACEI后，可出现血清肌酐升高(>0.3 mg/dl)，尤其是严重HF患者(发生率可达15%～30%)，双侧肾动脉狭窄或应用非甾体抗炎药患者，此危险性可大为增加。减少联合应用的利尿剂可改善肾功能。

　　1.3.3 钾潴留：ACEI治疗期间可发生高钾血症，严重者可引起心脏传导异常，常见于肾功能恶化者，以及口服补钾或保钾利尿剂，尤其是合并糖尿病患者。

　　1.3.4 咳嗽：与激肽激活有关，发生率为5%～10%，但中国人则高达50%左右，其特征为干咳，停药后可消失。

　　1.3.5 血管性水肿：发生率<1%，但可能是致命性的，一旦发生，应终身禁用ACEI，且应谨慎使用ARB作为替代，因为有许多使用ARB的患者发生血管性水肿。

　　2 ARB

　　ARB亦作用于RAAS，但与ACEI不同，它不阻滞ACE，而是阻滞Ang Ⅱ作用的最后部分——Ang Ⅱ受体，ARB对Ang Ⅱ第1型受体有高度特异的选择性阻滞作用，从而阻滞RAAS的主要活性物质Ang Ⅱ的几乎所有神经内分泌效应，包括血管收缩，肾脏对水钠的潴留，醛固酮和ADH的释放，交感神经激活，内皮素分泌增加，以及细胞增生，心室及血管中层肥厚，动脉粥样硬化的新生内膜形成及肾动脉硬化等。

　　2.1 循证医学证据 迄今已有十余项临床试验对ARB治疗HF患者的疗效进行评价，其中主要有7项[1218]，见表3。表3 ARB治疗慢性HF的临床试验注：*2组病死率和HF住院率分别为9.4%及13.2%

　　2.2 ARB临床应用及药物剂量[1,34] 常用ARB制剂的临床应用剂量见表4。

　　2.2.1 已有的临床试验结果表明，ARB对HF的A期有预防心衰发生的作用。对HF的B期无心衰临床症状患者，也有裨益。对HF的C期患者，ACEI仍然是首选用药。ARB是一种合理的替代药物。表4 治疗慢性HF常用的ARB制剂及靶剂量

　　2.2.2 现有的循证医学证据表明，ARB治疗HF有效，但未能证实其疗效相当于或优于ACEI，因而尚不足以支持ARB作为治疗慢性HF的首选治疗药物。

　　2.2.3 对不能耐受ACEI(大多数由于顽固性咳嗽)的HF患者，以ARB替代是有益的。

　　2.2.4 不久前发表的大规模临床试验Ontarget表明，联合应用ACEI(雷米普利)及ARB(替米沙坦)对高危心血管患者可使低血压、晕厥、肾功能不全及高钾血症的发生危险显著增加，但对HF患者联合用药结果如何尚缺乏临床试验。

　　2.3 ARB的不良反应 与ACEI不同，由于ARB不阻滞ACE，不引起缓激肽增多，因而不产生咳嗽的不良反应。与ACEI一样，ARB可引起低血压、肾功能损害及高钾血症。使用ARB所致血管性水肿罕见，但若应用ACEI后曾发生，则应用ARB后也可发生。

　　2.2.4 ARB与ACEI相似，亦可引起低血压，肾功能损害及高钾血症等不良反应。

　　3 β受体阻滞剂

　　HF时机体最重要的改变是RAAS和交感神经激活。交感神经长时间的激活，可引起外周血管收缩，导致心室容量及压力的增加;对肾脏则使钠排泄减少;去甲肾上腺素的增高可引起心肌细胞肥厚、心室重构;基因表达发生变化、细胞凋亡，并导致心肌缺血。交感神经激活还可增加致心律失常及猝死的危险性。β受体阻滞剂则可通过抑制交感神经，减少它对HF患者引起的不良作用[14,1921]。

　　β受体阻滞剂是一种作用强大的负性肌力药。研究表明，该药在治疗初期对心功能有明显的抑制作用，但长期(>3月)治疗则可改善心功能，使LVEF增高，治疗4～12月能降低心室肌质量和容量，延缓或逆转心室重构。β受体阻滞剂长期应用对HF出现的“生物学效应”，使其由HF的禁用药转变成为HF常规治疗的重要药物。

　　近十余年来已完成多项临床试验，证实β受体阻滞剂对HF患者可以改善临床症状，显著降低死亡率及住院率。

　　3.1 循证医学证据 迄今已有20余项安慰剂对照的随机临床试验，其中最重要的有CIBIS Ⅱ、MERITHF及COPERNICUS 3项研究。

　　3.1.1 CIBIS Ⅱ试验(1999年)[19]：入选中、重度HF(主要为NYHA 心功能 Ⅲ 级)患者2647例，平均年龄61岁，在标准疗法基础上加用比索洛尔治疗，平均随访16月,病死率降低34%(P<0.0004)，住院率降低20%(P=0.0006)，因HF恶化而住院率降低36%(P<0.0001)，猝死率降低44%(P=0.001)。

　　3.1.2 MERITHF试验(1999年)[20]：入选患者大多为NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级，LVEF<40%，共3991例，平均年龄64岁。在常规治疗基础上加用琥珀酸美托洛尔缓释片，平均随访18月。结果用药组总病死率显著下降34%(P=0.006)，心血管死亡下降38%(P<0.000 03)，HF死亡下降49%(P=0.0023)，猝死率降低41%(P=0.0002)。

　　3.1.3 COPERNICUS试验(2001年)[21]：入选NYHA心功能 Ⅳ级，LVEF<25%的严重HF患者2289例，平均年龄63岁。病人常规治疗病情稳定后随机应用卡维地洛或安慰剂，平均随访10.9月。结果卡维地洛组显著降低病死率35%(P=0.0014)，死亡与住院联合危险下降24%。

　　以上3项大规模临床试验均由于应用了β受体阻滞剂而显著降低病死率(34%～35%)和猝死率(41%～45%)，并明显改善预后而提前结束。研究表明，治疗时应尽量使β受体阻滞剂的剂量达到靶剂量，方具有最强的降低心肌耗氧量的作用，发挥其最大的生物学效应，抑制过度激活的交感神经系统。

　　3.2 β受体阻滞剂的主要不良反应

　　3.2.1 液体潴留及HF恶化：开始使用(一般3～5 d)β受体阻滞剂时可导致液体潴留、体质量增加，如不处理，1～2周后常致HF恶化，故应每日测体质量，如3 d内增加>2 kg，应即加大利尿剂用量。

　　3.2.2 低血压：含有α受体阻滞作用的制剂(如卡维地洛)尤易发生。常出现于首剂或加量后24～48 h内。重复用药常可自动消失。可考虑停用硝酸酯类药、钙通道拮抗剂等，也可暂时减少ACEI用量，但一般不减少利尿剂用量。若有低血压伴低灌注症状，β受体阻滞剂应减量或停用。

　　3.2.3 乏力：用药后可出现全身乏力或体虚，一般数周后可逐渐消失。

　　3.2.4 心动过缓和房室传导阻滞：与用药剂量大小有关。小剂量时不易发生。若心率<55次/min或伴有眩晕，或有Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞时应减量。

　　3.3 β受体阻滞剂治疗HF患者的建议[14] 根据近年来完成的诸多研究，ACC/AHA指南推荐，β受体阻滞剂应该作为常规应用于左室收缩功能不良引起的所有无症状性左室功能不良及稳定性HF(NYHA心功能Ⅰ～Ⅳ级)患者，除非有禁忌证或患者对β受体阻滞剂不能耐受。患者临床症状稳定，已用ACEI(可能还有地高辛)及利尿剂以控制液体潴留。β受体阻滞剂开始宜用极小剂量，以后逐渐增量，通常每2周1次，最后达到已发表的临床试验所应用的靶剂量(表5)。表5 根据临床试验β受体阻滞剂用于治疗HF时的剂量上述β受体阻滞剂的用量已被2005年及2009年ACC/AHA HF指南所采用。

　　β受体阻滞剂的剂量必须个体化，应根据病人的耐受性及心率情况来确定。一旦应用β受体阻滞剂已达靶剂量，应长期维持，通常无困难。突然停用β受体阻滞剂，可导致临床病情恶化，应予避免。

　　β受体阻滞剂的禁忌证：严重支气管痉挛，收缩压<85 mmHg，症状性心动过缓，高度房室传导阻滞而未用起搏器者。

　　4 醛固酮拮抗剂(aldosterone an

　　tagonist) ACEI已被证实可以降低HF患者的死亡率，并可减少Ang Ⅱ的生成以及降低醛固酮水平。研究表明，ACEI治疗4～6周可使醛固酮降低，但治疗3～12月后，虽然Ang Ⅱ水平仍然较低，而醛固酮水平开始回升，即出现所谓“醛固酮逃逸”现象，这表明ACEI对HF患者可急性(短期)降低醛固酮水平，但长期应用并不能降低醛固酮水平。HF患者由于RAAS激活，Ang Ⅱ及醛固酮水平均增高。过量的醛固酮对人体特别是对心脏的结构和功能可产生有害作用，除可引起钾和镁的丢失外，可激活交感神经，抑制副交感神经，减弱压力感受器效应，促进心肌和血管的纤维化以及心室重构。因此，应用醛固酮拮抗剂(常用者为螺内酯)治疗HF患者将产生有益的效应[14,2223]。螺内酯除了可产生利尿作用外，对HF患者的有益作用还有：可以阻滞醛固酮诱导的心肌纤维化，以及通过提高血清钾和镁的水平降低血循环中儿茶酚胺和促胶原Ⅲ型水平，而具有抗心律失常的作用。

　　4.1 循证医学证据

　　4.1.1 RALES试验(1999年)[22]：入选NYHA心功能 Ⅲ～Ⅳ级HF患者1663例，平均年龄65岁，男性占73%，LVEF 25%。在已用ACEI、利尿剂及地高辛的基础上加用小剂量螺内酯，随访2年，结果病死率降低30%(P<0.001)，心性死亡减少31%，因HF恶化而住院减少35%(P<0.001)。临床症状及心功能也明显改善。不良反应：10%的男性患者可发生乳腺增生或胸痛，严重高钾血症罕见。

　　4.1.2 EPHESUS试验(2003年)[23]： 入选AMI后并发HF伴收缩功能不良患者6600例，平均年龄64岁，住院平均7 d，随机在标准HF治疗的基础上应用醛固酮拮抗剂依普利酮(3313例)及安慰剂(3319例)，平均随访16月，结果：依普利酮组各种原因病死率降低15% (P=0.008)，心血管死亡下降17%(P=0.005)，心血管死亡或住院减少13%(P=0.002)，心源性猝死下降21%(P=0.002)，唯一明显的并发症是严重高钾血症，2组分别为5.5%及3.9%(P=0.002)。研究表明，在标准内科疗法基础上加用依普利酮，可降低AMI并发HF 左室功能不全患者的病残率及病死率。

　　4.2 醛固酮拮抗剂治疗HF的建议[14] (1)中、重度HF患者和AMI后早期左室功能失代偿患者可考虑加用小剂量醛固酮拮抗剂，这是依据2项重要临床试验(RALES、EPHESUS)显示对HF患者可以降低死亡和再住院的强有力的资料证据得出的;(2)醛固酮拮抗剂的主要危险是可以发生高钾血症，若基础血清钾>5 mmol/L，则不应当使用醛固酮拮抗剂;肾功能受损是醛固酮拮抗剂治疗期间发生高钾血症的高危因素，高龄或肌肉重量轻的患者，其肌酐清除率<30 ml/min时，亦不应当给予醛固酮拮抗剂;(3)螺内酯的起始剂量为12.5 mg，依普列酮为25 mg，两药可分别增至25 mg及50 mg;(4)联合应用大剂量ACEI(如卡托普利75 mg/d，依那普利或赖诺普利10 mg/d)时，发生高钾血症的危险增高;(5)避免使用非甾体类抗炎药和环氧化酶2抑制剂;(6)停止或减少补钾;(7)密切监测血钾，开始治疗后1周内应当每3 d检查1次钾水平和肾功能，前3月至少每月检测1次;(8)如出现腹泻或脱水，应立即检查其原因。

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