风湿性疾病对妊娠的影响

　　作者：巩丽梅　　作者单位：河北省唐山市妇幼医院生殖遗传科

　　【关键词】 妊娠;风湿性疾病;抗风湿药

　　风湿性疾病好发于生育年龄，其不仅可以影响全身各个系统和组织，包括生殖系统在内，并且抗风湿药物的性腺毒性可能会导致患者不孕，妊娠期间使用某些风湿药物又可能导致胎儿畸形，妊娠和产后由于体内各种激素水平的变化，常常导致疾病复发或加重。因此风湿病曾是妊娠的禁忌，随着对妊娠合并风湿病机制的不断研究，对疾病良好地控制，加之各科之间通力合作，风湿病患者的妊娠成功率正在不断提高。

　　1 妊娠和风湿病的相互影响

　　1.1 妊娠对风湿病的影响

　　1.1.1 系统性红斑狼疮(SLE):妊娠是一种异体移植过程，可引起免疫变态反应。动物实验证实，妊娠期雌激素水平的升高可诱导多克隆B细胞活化，进而增加了自身抗体的产生及表达，使机体免疫反应持续增强，最终导致SLE活动或加重[1]。此外，近年来催乳素(PRL)逐渐被认为是导致妊娠期间SLE恶化的另一重要因素。有报道称， PRL作为一种免疫应答的刺激剂，参与了妊娠期间的免疫及炎性反应，与妊娠期及产褥期SLE的恶化密切相关[2，3]。研究资料表明，SLE患者在疾病控制后可按计划怀孕，但在妊娠期间恶化率将大大增加，其恶化率在13%～60%，造成恶化率差异较大的原因很多，如纳入标准的不同、实验设计方法的差异、诊断标准和复发标准的界定等，其恶化时间多出现在妊娠早期和产褥期，且多数表现为皮肤、关节等较轻的病变[4，5]。妊娠期间SLE的恶化率与受孕时的SLE疾病状态密切相关，缓解期及控制期患者其恶化率较活动期有显著降低。Clark等[6，7]研究表明，缓解期较控制期恶化率更低，而对于有活动性肾炎等肾功能损害的患者，其恶化率则将大大提高。

　　1.1.2 类风湿性关节炎:70%的妇女妊娠期间病情可以改善。妊娠3个月时病情可以缓解，部分患者妊娠期间会有病情活动，妊娠期间控制病情有助于减少分娩后病情复发，但大部分患者分娩后8周疾病可能复发。

　　1.2 风湿病对胎儿的影响

　　1.2.1 SLE：与正常妊娠女性相比，患者胎盘重量小，绒毛面积小，电镜观察提示绒毛发育不良，绒毛纤细、分支减少，末梢绒毛豆点状，表面有针尖样小孔及崩裂;免疫组化检查提示绒毛血管壁上有免疫球蛋白(Ig)沉积，并伴有闭塞、坏死、淋巴细胞浸润，提示患者胎盘受到免疫复合物的损伤，SLE活动必然会加剧这种损伤，此为绒毛发育不良及胎儿发育迟缓(IUGR)的重要原因。国外有报道，胎儿生长的缺陷(流产、死胎、早产等)一定程度上可以预示母体已经存在SLE，这一推断甚至可以提前到临床诊断SLE前5年左右。因而，妊娠的丢失，可以说是胎儿感知到母体免疫系统异常后作出的保护性反应。

　　1.2.2 类风湿性关节炎：对胎儿无影响。

　　2 与妊娠生育相关的抗风湿治疗

　　2.1 按计划怀孕 由于激素和免疫抑制剂的应用，许多结缔组织病可获得缓解，而且在疾病缓解后妊娠生育，对母亲和胎儿都相对安全，因此，风湿病患者强调按计划怀孕。一般来说，在无重要脏器损害、病情稳定≥1年，细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤等)停药半年，激素仅需小剂量时怀孕，多数能安全地妊娠和生育[8]。非缓解期的SLE患者妊娠生育，存在流产、死胎、早产和诱发母体SLE病情恶化的危险。因此，不推荐病情不稳定的情况下怀孕。SLE患者妊娠后，需要产科和风湿科双方共同随访，对于有习惯性流产和抗心磷脂抗体阳性的孕妇，主张口服小剂量阿司匹林(50～75 mg/d)和(或)低分子量肝素抗凝，防止流产或死胎的发生[9]。

　　2.2 风湿病患者妊娠管理 风湿病患者一旦妊娠即属高危妊娠，应主动定期进行产前检查，以便及时发现和治疗妊娠并发症。嘱患者避免劳累与日晒，指导患者学会自我监护，注意观察有无面部蝶形红斑、关节痛、口腔溃疡、光敏等症状。血液学检查包括全血细胞分析、抗双链DNA抗体、补体C3/CH50、肝肾功能、血沉及血小板聚集试验，其中血沉的监测对是否需要增加激素量有指导意义，而血小板聚集试验对于阿司匹林的使用及增减十分必要。补体C3水平下降>25%、抗双链DNA抗体的异常升高多提示疾病活动[10]。尿液检查主要包括尿常规及24 h尿蛋白总量，临床对于尿蛋白总量的测定尤为重视，尿蛋白≤30 mg/24 h被认为是妊娠成功的必要条件。此外，通过多普勒(Doppler)了解胎儿血流情况对是否可以继续妊娠具有指导意义。

　　2.3 妊娠期用药

　　2.3.1 糖皮质激素:肾上腺皮质激素是治疗妊娠合并SLE最重要的药物。凡孕前已停用强的松者，妊娠后可给予5～10 mg/d，并可作为维持量持续至分娩，若孕前已服用强的松5～15 mg/d，妊娠后病情稳定，可适当增加剂量10 mg/d，若病情有活动迹象，则给予强的松40 mg/d，并可根据病情变化调整剂量，最多60 mg/d。然而，激素类药物的不良反应也是不容忽视的，有报道称，强的松用量≥20 mg/d对新生儿肾上腺功能有抑制作用，并且会提高妊娠并发症的发生，如妊娠期糖尿病、先兆子痫等[10]。此外，对于严重的患者则主张用静脉滴注甲强龙作为冲击疗法，其效果肯定[11]。

　　2.3.2 非甾体类抗炎药：小剂量阿司匹林在整个孕期均可安全地应用，尤其适用于那些有反复自然流产病史、妊娠期出现抗磷脂抗体或其效价增高及实验室检查提示凝血功能亢进的患者。但在使用阿司匹林时，必须同时监测血小板聚集试验，一旦≤60%要慎用，≤45%或临床有明显出血倾向时必须停药。对于严重的抗磷脂抗体综合征(APS)或难治性病例在预防性应用阿司匹林基础上是否应用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)一直是个值得争议的问题，Shoenfeld等[11]在最近的研究中证实了IVIG可有效避免及降低SLE的复发，并且对APS造成的习惯性流产具有保护作用，这也为IVIG在自身免疫性疾病中的治疗地位作了新的补充。

　　2.4 产后用药 SLE患者除了妊娠期间病情不稳定，产后也常常出现疾病复发或加重。因此，传统认为，SLE产妇产后应增加激素和(或)免疫抑制剂剂量，类风湿性关节炎患者则有妊娠期间病情缓解或减轻，产后又复发或加重的规律。

　　正确认识风湿病与妊娠之间的不利因素，选择正确的妊娠时机，加强妊娠期间母儿的管理与监护，合理地使用激素及辅助药物，让母儿安全地渡过孕期及哺乳期，将是今后不断努力的目标和方向。

　　【参考文献】

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　　6 Clark CA, Spitzer KA, Nadler JN, et al. Preterm deliveries in women with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol,2003,30:21272132.

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　　11 Shoenfeld Y, Katz U.IVIg therapy in autoimmunity and related disorders:our experience with a large cohort of patients.Autoimmunity,2005,38:123137.