美国心脏学会2008年年会公布最新临床试验结果

　　作者：方理刚　　作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科

　　【关键词】 美国,心脏学会,2008年年会 最新临床试验结果

　　美国心脏学会(AHA)2008年年会于2008年11月8～12日在美国路易斯安那州新奥尔良隆重举行，来自世界各地的30000名代表出席会议。会议围绕基础医学、临床医学、人群科学进行了广泛地交流与讨论。会议期间揭晓了许多新的临床研究进展、试验结果，简述如下。

　　1 一级预防中应用他汀类药物的理由：评价瑞舒伐他汀的干预试验(Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，JUPITER)——瑞舒伐他汀降低胆固醇水平正常但高敏C反应蛋白(hsCRP)增高人群的主要心血管事件

　　JUPITER试验为拓展他汀类药物应用范围的里程碑试验。本研究入选26个国家1300个临床研究单位，纳入17802例低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)<3.38 mmol/L,hsCRP≥20 mg/L,三酰甘油<5.65 mmol/L的患者，男性≥50岁，女性≥60岁，且无心肌梗死、脑卒中、动脉血运重建史以及NCEP ATP Ⅲ定义的冠状动脉风险者，随机给予20 mg/d的瑞舒伐他汀或安慰剂。JUPITER研究包括6801例女性和5119例少数民族受试者。获益独立于性别、种族和人种。结果表明，瑞舒伐他汀降低LDLC达50%，降低hsCRP达37%。与接受安慰剂的健康男性和女性比较，接受瑞舒伐他汀的患者心肌梗死发生率降低54%，脑卒中发生率降低48%，阻塞血管需要介入重新开通率降低47%，全因死亡率降低20%。与安慰剂组比较，瑞舒伐他汀组一级主要心血管事件包括心脏病发作、脑卒中、血运重建术、因不稳定型心绞痛和心血管死亡住院的主要复合终点降低44%。瑞舒伐他汀使仅hsCRP升高而无除年龄以外其他主要危险因素患者的一级心血管事件降低37%。因他汀类药物均能降低LDLC和hsCRP水平,因此不能确定是LDLC或hsCRP降低或两者共同降低减少事件的发生。该研究已发表于《新英格兰医学杂志》。

　　2 阿司匹林对日本糖尿病患者动脉粥样硬化一级预防研究(Japanese primary Prevention of atherosclerosis with Aspirin for Diabetes trial，JPAD)——小剂量阿司匹林降低65岁以上糖尿病患者心脏病发作和脑卒中病死率

　　该研究是第一个评价阿司匹林对2型糖尿病患者心血管事件一级预防的前瞻性开放性研究，随机入选了163个日本医学中心的2539例30～85岁2型糖尿病患者，结果显示阿司匹林组试验的主要终点(所有动脉粥样硬化事件)发生率降低无统计学意义。然而，在亚组分析中研究者发现，对于65岁以上的糖尿病患者，阿司匹林(81～100 mg/d)降低所有致命性和非致命性动脉粥样硬化事件，与未服用阿司匹林者比较，服用阿司匹林的65岁以上糖尿病患者的危险比为0.68。研究表明，阿司匹林在糖尿病患者的心脏和脑血管病死亡一级预防中是有效和安全的,并且提供了一种廉价的预防手段。此外，研究者还发现，与非阿司匹林组比较，阿司匹林组的致命性冠状动脉和脑血管事件联合终点有明显下降(危险比为0.1)，但可信区间较大(CI为0.01至0.79)，表明需要进一步的研究。在平均4.4年的随访中，共出现154次致命和非致命的动脉粥样硬化事件(阿司匹林组68次，非阿司匹林组86次)。这些事件包括阿司匹林组1例致命的脑血管事件(出血性脑卒中)，非阿司匹林组10次致命性脑卒中或心脏病发作。

　　3 胆固醇和同型半胱氨酸额外降低的有效性研究(Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine，SEARCH研究)——叶酸加维生素B12降低同型半胱氨酸不降低心肌梗死后患者心血管事件，心肌梗死后患者大剂量他汀治疗无更多获益

　　此研究为2×2析因设计，包括降胆固醇和降同型半胱氨酸两部分研究，随机入选12064例有心肌梗死病史的患者。与安慰剂组比较,2 mg/d叶酸和1 mg/d维生素B12治疗未能降低主要终点事件。然而，在对以往有心脏病发作患者的平均6.7年随访中，维生素不增加非血管病死率或癌症发生率，这有重要意义，因为面粉、面包和谷物中需要增加叶酸以预防新生儿神经管缺陷。SEARCH研究的第二部分随机比较研究为80 mg/d和20 mg/d辛伐他汀的比较，此为最大规模直接比较强化和非强化降低LDLC的研究。高剂量和低剂量组在主要血管事件发生率方面无差别(分别为24.5%比25.7%，危险比为0.86，95% CI为0.86～1.09，P>0.05)，在全因死亡率、心脏性死亡率或脑卒中发生率方面亦无差别。与20 mg/d辛伐他汀比较，80 mg/d辛伐他汀能进一步降低LDLC 14%。80 mg/d辛伐他汀比20 mg/d辛伐他汀导致更多的肌病病例(0.88%比0.05%,P<0.05)。两组间癌症发生率无差别。因此本研究提示，在心肌梗死后患者的不良心血管事件二级预防方面，80 mg/d辛伐他汀不比20 mg/d辛伐他汀有效，却增加肌病发生率。

　　4 医生健康研究Ⅱ(The Physicians' Health Study Ⅱ,PHS Ⅱ)——维生素E和C对男性心血管无保护作用

　　PHS Ⅱ研究结果加强了基于几个早期试验达成的共识，即维生素E和C缺乏心血管保护作用。此项研究入选了14641例50岁以上的心血管事件低危美国男性医生，是一项随机双盲安慰剂对照研究。不像几个早期研究将维生素E和维生素C作为抗氧化剂复合制剂一部分，本研究分别研究两种维生素的作用。本研究中维生素E剂量为400 IU/d，维生素C剂量为500 mg/d，随访8年。结果显示，与安慰剂比较，维生素E或维生素C不能降低主要心血管事件，心肌梗死、脑卒中、充血性心力衰竭或全因死亡率两组间亦无差别，然而维生素E组出血性卒中风险增加(0.53%比0.31%，危险比1.74，95% CI为1.04～2.91，P=0.04)。维生素C不增加出血性卒中风险(0.41%比0.44%，P>0.05)。本研究局限性是入选的均为男性，一些终点评估采用邮件问答表。

　　5 厄贝沙坦用于射血分数基本正常的心力衰竭研究(Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction,IPRESERVE研究)——射血分数基本正常的心力衰竭患者不能从血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中获益

　　研究入选了4128例左心室射血分数(LVEF)至少45%，年龄≥60岁，心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级的患者，随机给予300 mg/d厄贝沙坦和安慰剂治疗。主要复合终点为任何原因的死亡、心脑血管原因(心力衰竭、心肌梗死、不稳定型心绞痛、心律失常或脑卒中)住院。次级终点为心力衰竭所致死亡、心力衰竭相关住院、任何原因死亡，心血管原因死亡和生活质量。经平均49.5个月的随访，厄贝沙坦组和安慰剂组分别有742例和763例达主要终点事件，主要事件率分别为100.4/1000人年和105.4/1000人年(危险比0.95;95% CI 0.86～1.05，P=0.35),总死亡率分别为52.6/1000人年和52.3/1000人年(危险比1.00;95% CI 0.84～1.14，P=0.44)。心血管病原因住院率分别为70.6/1000人年和74.3/1000人年(危险比1.00;95% CI 0.84～1.14，P=0.44)。本研究的结论是厄贝沙坦不能改善心力衰竭而射血分数基本正常的患者预后。该研究已发表于《新英格兰医学杂志》。

　　6 一项新颖的改善心脏健康的家庭干预试验(A Novel FamilyBased Intervention Trial to Improve Heart Health,FIT Heart研究)——健康指导降低心脏病患者家属的心血管危险因素

　　此研究为单中心随机研究，入选501例心血管疾病患者的成年家属。患者随机分成对照组(接受降低心血管危险的印刷品教育)或干预组。干预组接受现场危险因素评估包括指血血糖和血脂检查，并给予饮食和运动咨询，在第2周和第6周时进行电话随访，1年中每3个月进行临床回访。结果显示，1年随访时两组的LDLC均显著降低(干预组-44 g/L,P=0.03;对照组-45 g/L,P=0.005),但两组间差异无统计学意义。两组HDLC变化差异有统计学意义(干预组和对照组分别为0.3%和-3.2%，P=0.01)。干预组在基于国家胆固醇教育计划饮食评估评分上有更大的改善(P=0.04)。本研究表明，通过一个医院系统进行的健康筛查和生活方式的咨询，住院的心脏病患者的家属可改善他们的生活方式和降低心血管危险因素，此种干预将来有助于改善社区危险因素的控制，对心血管疾病预防有重要的影响。

　　7 运动训练对心力衰竭患者作用的随机对照研究(Heart FailureA randomized Controlled Trial Investigating Outcomes of exercise training,HFACTION研究)——运动锻炼对于稳定的心力衰竭患者是有益且安全的

　　研究对象为2331例接受理想药物治疗的慢性收缩期心力衰竭患者，心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，多数患者为NYHA Ⅱ级，随机分为运动训练组和常规治疗组，平均LVEF 25%。运动训练组患者必须完成36次(3次/周)的课程，每周运动时间达到约90 min，运动时心率达储备的70%。在维持阶段，患者必须继续家庭运动方案，即每天运动至少40 min，5次/周，运动时心率达储备的60%～70%。常规治疗组接受每天30 min中等强度的运动，但无监测。随访3年。结果显示，在主要终点事件包括全因死亡和住院率两组无差别(危险比0.93，95% CI 0.84～1.02，P=0.13)。经校正4个重要预后因素(运动能力、LVEF、Beck抑郁评分和心房颤动或心房扑动史)后，主要终点在运动训练组较常规治疗组降低11%(危险比0.89，95% CI为0.81～0.99，P=0.03)。次要终点事件心血管死亡或慢性心力衰竭住院率在两组间亦无差别(P=0.08),经校正上述4个预后因素后，运动训练组次要终点较常规治疗组降低(危险比0.85，95% CI 0.741～0.99，P=0.03)。3年总死亡率、严重不良事件间差异无统计学意义。此研究表明，在慢性有症状的收缩期心力衰竭患者，给予处方的运动训练项目是安全的，在理想药物治疗的基础上可中度降低临床事件。

　　8 阿司匹林合用或不合用噻吩吡啶类药物的急性冠状动脉综合征患者中抗Xa治疗降低心血管事件——急性心肌梗死溶栓研究46(AntiXa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to Aspirin with or without thienopyridine in Subjects with Acute Coronary SyndromesThrombolysis in Myocardial Infarction 46,ATLASTIMI 46研究)——三联抗血小板治疗降低急性冠状动脉综合征患者次要心血管事件，但出血风险增加共3491例患者入选，患者按单用阿司匹林或阿司匹林加氯吡格雷分层，再按1∶1∶1方式分组分别给予安慰剂、每天1次利伐沙班和每天2次利伐沙班。利伐沙班按剂量递增方式给药，即5、10和20 mg，单次或分成2次给药。阿司匹林75～100 mg。利伐沙班组主要终点事件死亡、心肌梗死、脑卒中或需血运重建的严重心肌缺血少于安慰剂组(5.6%和7.0%，危险比0.79，95%可信区间0.60～1.05，P=0.10)，但未达统计学意义。利伐沙班组次要终点事件死亡、心肌梗死或脑卒中少于安慰剂组(3.9%和5.5%，危险比0.69，95% CI 0.50～0.96，P=0.028)。主要安全终点临床意义的出血(包括TIMI主要、TIMI次要和需药物治疗的出血)呈剂量相关曲线。利伐沙班20、15、10、5 mg和安慰剂的出血发生率为15.3%、12.7%、10.9%、6.1%和3.3%(P<0.001)。对所有剂量的利伐沙班，出血发生率在双联抗血小板组高于单用阿司匹林组，需药物治疗的出血率分别为14.5%、10.1%、9.8%、10.0%和3.5%。此研究表明，急性冠状动脉综合征患者中，与安慰剂比较，应用利伐沙班的三联抗血小板治疗有合理的获益，但临床出血风险较高。此为Ⅱ期临床试验。

　　9 急性冠状动脉综合征患者介入时间研究(Timing of Intervention in Patients With Acute Coronary Syndromes,TIMACS研究)——早期介入治疗使急性冠状动脉综合征高危患者获益，并降低顽固性心肌缺血

　　该研究随机入选3031例非ST段抬高的急性冠状动脉综合征(ACS)患者，77%为非ST段抬高型心肌梗死。1593例入选早期介入组，即24 h内冠状动脉造影，继之经皮冠状动脉介入(PCI)术或冠状动脉旁路移植术(CABG)，1438例入选延期介入组，即36 h后冠状动脉造影，继以PCI或CABG。结果显示，11.9%患者从早期介入组转换至延迟介入组，相反25%的患者因为顽固性心肌缺血、新发心肌梗死或血流动力学不稳定而从延期介入组转换至早期介入组。冠状动脉造影的中位时间在早期和延期治疗组分别为14和50 h。早期介入组PCI多于延期介入组(59.6%比55.0%)，中位介入时间分别为16和52 h。主要终点死亡、心肌梗死和卒中的复合发生率早期和延期组间无差别(9.7%比11.4%，危险比为0.85，95% CI为0.68～1.06，P=0.15)。但次要终点死亡、心肌梗死或顽固性缺血在早期介入组低(9.6%比13.1%，危险比为0.72，95% CI为0.58～0.89，P=0.0002)，主要因顽固性缺血明显下降(1.0%比3.3%，P<0.00001)。以全球急性冠脉事件注册(Global Registry of Acute Coronary Events, GRACE)评分>140为标准区分不良事件高危患者，主要终点事件在早期介入组明显低于延期介入组(14.1%比21.6%,危险比为0.65，95% CI为0.48～0.898，P=0.005)。主要出血发生率两组相似。此研究表明，在非ST段抬高 ACS患者，除了风险评分较高(GRACE>140)的高危患者，早期介入治疗在降低复合终点死亡、心肌梗死和脑卒中方面不优于延期介入组。然而，早期介入治疗可减低顽固性心肌缺血，而出血发生率两组差异无统计学意义。