国产盐酸拓扑替康治疗晚期卵巢癌的疗效观察
发表时间：2009-06-23 浏览次数：472次
作者:杨谨,肖菊香,李蓉
【关键词】 盐酸拓扑替康；卵巢癌；化疗
摘要：目的 评价国产盐酸拓扑替康治疗晚期卵巢癌的疗效和安全性。方法 对84例晚期卵巢癌患者采用盐酸拓扑替康1.25mg/m2静滴1-5d，每21d重复。治疗2周期后评价疗效，有效病例4周后确认疗效。结果 84例中可评价疗效72例，可评价毒性84例。完全缓解2例，部分缓解14例，总有效率22.2% ，其中初治和复治患者有效率分别为25.0%和20.8%。主要毒副作用为中性粒细胞减少和白细胞减少，两者III/IV度毒性分别为26.1%和26.1%。非血液学毒性轻微。结论 国产盐酸拓扑替康单药治疗晚期卵巢癌，特别是复发病例疗效较好，耐受性良好。
关键词：盐酸拓扑替康；卵巢癌；化疗
Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatmentof advanced epithelial ovarian carcinoma
Yang Jin, Xiao Juxiang, Li Rong
(Department of Medical Oncology, the First Affiliated Hospital, Medical School ofXian Jiaotong University, Xian 710061, China)
ABSTRACT: Objective To evaluate the efficacy and safety of topotecan (TPT) in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma. Methods 84 patients with advanced epithelial ovarian carcinoma received TPT(1.25mg/m2) as a 30minute infusion daily for 1-5 days, 21 days for a cycle. The efficacy was evaluated after 2 cycles of chemotherapy. Response was confirmed 4 weeks later. Results In 84 selected patients, 72 were assessable for response and 84 for toxicity. The overall response was 22.2%, including 2 CR and 14 PR. The response rate for untreated and recurrent advanced epithelial ovarian carcinoma was 25.0% and 20.8%, respectively. The main side effects were neutropenia and leukopenia. WHO grade III-IV of them were 26.1% and 26.1%, respectively. The nonhemotological toxicity was mild. Conclusion TPT is effective and welltolerated in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma, especially in recurrent patients.
KEY WORDS: topotecan; ovarian carcinoma; chemotherapy
盐酸拓扑替康(topotecan hydrochloride, TPT )为水溶性、半合成喜树碱类抗肿瘤新药，是从中华喜树的树干中提取的一种生物碱，为特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。作为单药应用对经铂类抗癌药治疗复发卵巢癌有效率为21%-25%，与紫杉醇疗效相当[12]。国外同类产品已于1996 年通过美国FDA批准上市，适应证为小细胞肺癌和卵巢癌。我们于2001年4月至2004年8月采用国产盐酸拓扑替康治疗84例晚期卵巢癌，现将研究结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择 84例经病理组织学或细胞学证实的晚期卵巢上皮癌；病灶转移无法手术切除；年龄18-75岁；体力状况KPS评分>60；预计生存期≥3个月；治疗前4周内病灶未接受过放疗、化疗和其他抗肿瘤治疗；有临床观察指标，至少一个可测量肿瘤病灶(≥2cm)；肝、肾功及周围血象正常。
1.2 病例特点 入组卵巢癌84例，中位年龄56岁。KPS评分：70-80分44例，80-90分28例，>90分12例。病理类型：浆液性52例，黏液性20例，子宫内膜样6例，透明细胞性4例，苗勒氏2例。临床分期：Ⅲ期52例，Ⅳ期32例。治疗情况：初治患者26，复治患者58例；一线化疗经铂类治疗42例，有效者36例，其中缓解期超过6个月和不足6个月分别为28例和8例，无效者6例；一线化疗经紫杉醇治疗16例，有效者12例，无效者4例。1.3 治疗方法 TPT 单药1.25mg/m2，静滴大于30min，1-5d；每21d重复。盐酸拓扑替康开始给药前和滴注结束后测生命体征(体温、脉搏、呼吸和血压)。化疗期间不给予预防性止吐治疗。治疗中出现Ⅲ、Ⅳ度血液学毒性，下一周期剂量减少0.25mg/(m2?d)。如出现Ⅳ度中性粒细胞减少合并严重感染性发热中止治疗。肝功能III度毒性，剂量减少0.25mg/(m2?d)，Ⅳ度中止治疗。肾功能I 度毒性剂量减少0.25mg/(m2?d)，II度毒性剂量减少0.25mg/(m2?d)，Ⅲ度毒性中止治疗。每周期给药前复查血象和血生化指标。在正常范围内则按期进行下一周期化疗，否则延期给药。治疗无效、严重毒副反应、拒绝治疗及死亡者可为停药理由。
1.4 观察指标 化疗前和化疗2周期后进行临床、血象、生化和影像学检查(包括胸部正侧位片或CT，腹部和盆腔B超或CT)及肿瘤病灶测量，有效病例4周后再做临床及影像学检查，测量肿瘤病灶，进行疗效确认。
1.5 评定标准 按WHO标准评定疗效，包括完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease, SD)、 疾病进展(progress disease, PD)；按WHO毒性反应分级评定毒副反应。
2 结果
2.1 疗效 入组卵巢癌84例，12例因各种原因未能统计疗效(4例早期病情进展，2例出现IV度中性粒细胞减少合并感染，2例因血小板减少合并出血，2例拒绝治疗，2例失访)。可评价疗效72例中， CR2例，PR14例，总有效率22.2%；其中初治病例有效率25%，复治病例有效率20.8%，初治和复治病例疗效无显著性差异(表1)。对复治病例进一步分层分析，一线经含铂或紫杉醇化疗复发患者，二线经盐酸拓扑替康化疗仍然有效，有效率分别为22.2%和16.7%，特别对于一线化疗曾经缓解的病例，有效率可达25%，与一线化疗无效的病例存在显著差异，但盐酸拓扑替康二线化疗的疗效与初次化疗的缓解期无相关性(表2)。
表1 国产盐酸拓扑替康治疗晚期卵巢癌的疗效（略）
Table 1 Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma
表2 国产盐酸拓扑替康治疗复治卵巢癌的疗效（略）
Table 2 Therapeutic effect of domesticmade topotecan in the treatment of advanced epithelial ovarian carcinoma recurrence from the firstline chemotherapy
*P<0.05 vs. without response
2.2 毒副反应 盐酸拓扑替康的主要毒副反应为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血。上述四种Ⅲ/Ⅳ度毒性分别为26.1%、26.1%、9.5%和11.9%，特别是中性粒细胞和白细胞减少较明显。21.4%(16/84)患者需采用GMCSF或GCSF方能按期化疗，9.5%(8/84)患者需输血支持。2例因出现IV度中性粒细胞减少合并感染中止治疗。恶心、呕吐较多见，但多为轻度，Ⅲ度仅为2.4%，多数患者的消化道反应轻微，治疗过程中无须止吐药物即可自行缓解。此外还有脱发、便秘、皮疹等毒副反应，均为轻度。未有病例因严重毒性反应死亡。
3 讨论
卵巢癌是妇科三大肿瘤之一，死亡率居妇科肿瘤首位，5年生存率仅30%。以铂类为主联合化疗的广泛应用，大幅度地提高了缓解率，并有效地延长了生存期。紫杉醇作为有效的二线药物，近年已与含铂联合转化为一线化疗，从而进一步提高疗效。但是一旦发生耐药，治疗将陷入困境。
盐酸拓扑替康作为一种作用机理独特的抗癌新药，在细胞DNA复制前期，拓扑替康特异性地与DNA单链断端上的拓扑异构酶Ⅰ结合，形成稳定的复合物，阻止拓扑异构酶Ⅰ对单链断端的修复，致使DNA双链结构破坏而导致肿瘤细胞死亡。由于拓扑异构酶Ⅰ的活性不仅存在于生长活跃的细胞内，在生长缓慢乃至静止期的肿瘤细胞中均可发现其活性存在，因此拓扑替康对增殖缓慢以及化疗药物普遍耐药的实体瘤具有潜在的作用[3]。多项临床研究均显示其与紫杉醇、铂类无交叉耐药，目前被认为是对铂类与紫杉醇治疗失败的晚期卵巢癌患者的有效药物[47]。
本研究表明国产盐酸拓扑替康单药对晚期卵巢癌具有肯定的疗效。其对卵巢癌总有效率为22.2%，其中CR 2.8%， PR 19.4%，初治患者有效率25.0%，复治患者有效率20.8%，与文献报道相符。对复治患者进一步分层分析发现，一线含铂或紫杉醇化疗复发患者，经盐酸拓扑替康治疗仍可取得22.2%和16.7%的缓解率。即使一线含铂化疗无效的8例患者，经盐酸拓扑替康治疗后，亦有4例疗效稳定。说明盐酸拓扑替康对既往经紫杉醇和含铂化疗复发的部分病例仍然有效。文献报道盐酸拓扑替康的血液学毒性是该药的主要剂量限制毒性，我们发现主要为中性粒细胞和白细胞减少，并有不同程度的血红蛋白减少及血小板降低。但该毒性反应为一过性、可恢复性和无累积性。非血液学毒性轻微。总体上看，盐酸拓扑替康的耐受性良好，可为多数患者接受。
总之，国产注射用盐酸拓扑替康单药治疗晚期卵巢癌，特别是复发晚期卵巢癌疗效较好，耐受性良好，值得继续深入研究。
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(西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤内科，陕西西安 710061）
