早期自然流产病因探讨
发表时间:2009-06-22 浏览次数:607次
作者:刘文燕 作者单位:泰山医学院,山东 泰安 271000
【关键词】 早期 自然流产 病因学
早期自然流产(early spontaneous abortion)是指发生于妊娠12周以内的流产,是临床常见的病理性妊娠之一,其发生率占全部自然流产的62%以上[1] 。近年研究发现,约30%~40%的受精卵在着床后下次月经来潮之前发生流产,即所谓的隐性流产,这种流产可能并未被本人察觉,而仅仅认为是一次血量偏多的正常月经或延期月经。由此可见自然流产的临床发病率远高于我们目前所统计的数值。
1 子宫局部微环境的变化
胚胎着床后,胚胎外层滋养细胞分化成两种绒毛,一是游离绒毛,飘浮于血窦之中,进行胎母之间的物质交换,另一是固定绒毛,即绒毛柱向蜕膜方向生长,发生粘附、浸润,深入粘膜层而固定。同时固定绒毛部分滋养细胞离开绒毛向子宫间质生长,称为绒毛外滋养细胞,其一部分侵入子宫螺旋动脉,并部分替代内皮并使血管中空,平滑肌与弹性纤维为疏松结缔组织所取代,因而使血管腔扩大,子宫、胎盘血流量增加,以保证孕期胎儿生长发育的需要。这种孕期螺旋小动脉生理性发育过程称“血管重铸”。正常妊娠血管重铸可深达子宫肌层内1/3水平,而如果血管重铸过程受阻,仅局限于内膜层,则可能导致子宫、胎盘缺血,影响胚胎发育。由此可见,蜕膜血管的正确形成及其对胚胎的良好血供是完成一次成功妊娠的基础。早在六十年代末、七十年代初己有学者指出子宫内膜血管形成异常与自然流产间存在相关性[2,3] ,但到目前为止,这方面的报道仍很少。
血管内皮生长因子(vascularen dothelialgr owthfa ctor,V EGF)为一种血管生成因子,属于血小板衍生的生长因子家族,它是体内重要的血管生成因子之一,一方面促进内皮细胞的有丝分裂而促进新血管的形成和发育,另一方面它能降解蛋白酶活性,使细胞基质降解,刺激单核细胞移行穿过内皮细胞层、增加血管对蛋白质及其它分子的通透性,有利于胚胎营养及氧等的供给。VEGF表达减少或不表达均会影响子宫内膜血管的形成,从而导致胚胎心血管畸形,加速胚胎死亡。VEGF的表达可能与早期自然流产相关。具体作用机制尚有待进一步研究。
2 免疫因素
免疫因素在流产中占重要地位,胚胎组织带有来自父方的MCH(主要组织相容性复合物,即人类白细胞抗原HLA),对母体来说是一种半同种移植物,妇女怀孕后,体内免疫应答发生改变,妊娠过程中母体细胞免疫受到抑制,免疫排斥反应减弱,体液免疫功能增强,封闭抗体产生,二者相互协调,保护带有父方MCH的胚胎组织不被母体免疫反应排斥,使妊娠得以维持。在细胞免疫和体液免疫中的任一环节发生异常都会使妊娠不能继续而发生流产。
2.1 抗体系统异常
2.1.1 自身抗体水平异常 自身抗体的产生被认为是母—胎免疫识别功能过度的表现。王秀丽等[4]对早期自然流产患者的5种抗体进行研究表明,在流产组中,有5种自身抗体阳性率均较高:抗心磷脂抗体(ACA):可能与血管内皮的磷脂成分结合,损伤血管内皮,使血管收缩及血栓形成,引起胎盘及蜕膜血管病变而导致流产;抗子宫内膜抗体(EMA):EMA和子宫内膜抗原形成抗原—抗体复合物沉积于子宫内膜中,通过激活补体引起子宫内膜免疫病理损伤,导致子宫内膜分泌不足,干扰胎盘胎儿的生长而导致流产;抗卵巢抗体(AOA):通过局部免疫反应损伤卵巢,从而降低卵巢的生殖内分泌功能造成流产;抗HCG抗体(AHA):可直接中和HCG的促黄体作用,由于黄体不能维持使胚胎排出,导致流产;或HCG抗体直接针对产生HCG的滋养细胞,使HCG分泌不足,导致早期流产;抗精子抗体(ASA):张颖[5]等研究发现抗精子抗体可抑制精子穿透宫颈黏液,抑制精子获能,顶体反应,减少精子存活率而降低受孕能力,还可活化巨噬细胞,干扰受精卵的植入着床而导致流产。
2.1.2 封闭抗体缺乏 在正常妊娠的母体血清中,存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭抗体,也称不对称抗体。封闭抗体的缺乏被认为是母胎免疫识别功能低下的表现。有人认为封闭抗体可能是一种抗独特型抗体,直接针对T淋巴细胞或B淋巴细胞表面特异性抗原受体(BCR/TCR),从而防止母体淋巴细胞与胚胎靶细胞起反应。一般认为,封闭抗体既可直接作用于母体淋巴细胞,又可与滋养细胞表面特异性抗原结合,从而阻断母儿之间的免疫识别和免疫反应,封闭母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。孕妇体内缺乏这一封闭抗体,则胚胎易遭受机体的免疫打击而被排斥。
2.2 抗原系统异常
2.2.1 血型抗原不相容 血型不合的类型有ABO及Rh血型不合,在我国则以母为O型,胎儿为A型或B型者的ABO血型不合为主。胎儿红细胞表面附有ABO抗原或Rh抗原,当红细胞经胎盘进入母体血循环时,可刺激母体产生抗体,异常增高的血型抗体,或作用于滋养层细胞,或通过胎盘进入胎儿体内,导致胎儿—胎盘单位多器官组织细胞的损失。若胎儿—胎盘单位免疫损伤严重,则发生流产。
2.2.2 配偶间共有抗原相容性高 人类主要组织相容性复合体(MHC)位于第六对染色体上,编码特殊的细胞表面糖蛋白组织相容性抗原(HLA)。HLA可刺激母体产生相应的HLA抗体,HLA抗体特别是组织相容性白细胞抗原(HLAD/DR)抗体具有抑制配偶间淋巴细胞混合反应(MLR)的特性,它能封闭混合淋巴细胞反应,保护胎儿免受母体抗原系统的攻击。当配偶间HLAD/DR抗原相容性增加时,会造成胎儿的纯和性,使母胎间抗原提呈及识别功能下降,导致母体封闭抗体产生不足,从而将胎儿作为异物排斥发生流产[6]。
2.3 局部细胞免疫异常
细胞免疫异常导致流产发生的过程是T淋巴细胞通过分泌某些细胞因子实现的,近年来在母胎免疫状态的研究中,T辅助(Th)细胞的功能性分化研究成了热点,认为Th细胞根据其分化后产生Th1/Th2两类不同的细胞因子而调节母体的免疫状态。Th1细胞以分泌IFNr,TNFa等细胞因子为主要特征,参与细胞介导的免疫过程;Th2细胞主要分泌IL4,IL10等细胞因子,参与体液免疫应答。Th1型细胞因子通过直接或间接激活巨噬细胞,NK细胞及细胞毒性T淋巴细胞等多种对着床,滋养细胞生长,胚胎发育和胎儿生存有害的毒性细胞,不利于妊娠;而Th2型细胞因子则使Th1型细胞介导激活自然杀伤细胞(NK细胞)和细胞毒性T淋巴细胞的应答抑制,防止对滋养细胞和胎儿的继发损伤,使妊娠得以成功进行。目前T辅助细胞因子的变化与自然流产间的因果关系及相互作用机制尚未能阐述清楚,还有待进一步研究但已明确两者之间确实存在相关性。
3 遗传因素
从遗传学角度探讨自然流产的病因主要有两条途径:一条途径是研究具有自然流产史夫妇的染色体,另一条途径是直接研究流产胚胎的染色体。其中胚胎染色体异常是自然流产最常见的原因。国内外文献报道,在自然流产中,46%—54%与胚胎染色体异常有关。根据Warburton等总结,流产发生越早,胚胎染色体异常的频率越高。染色体异常包括数目异常和结构异常,数目异常包括整倍体数目增加或减少和非整倍体异常;结构异常主要是染色体异位、嵌和体、倒置、缺失和重叠等。
4 内分泌异常
女性生殖系统受到下丘脑—垂体—卵巢轴(HPOA)的调节而发生周期性变化,同时还受到中枢神经系统及其它内分泌功能活动的影响,这种复杂的生理调节过程中的任一环节功能失调或发生病变均可引起内分泌系统的失衡而影响到妊娠的发生及维持[7]。
4.1 促卵泡成熟素(FSH)分泌不足 FSH分泌不足将影响卵泡颗粒细胞的增生和分泌功能,卵泡生成LHR不足,即使排卵也往往因黄体功能不全,造成子宫内膜组织学分化推迟,不利于胚胎种植和发育,而导致早期流产。
4.2 黄体功能不良 LH峰的出现不但触发排卵,而且LH是促使黄体生成和维持黄体功能不可缺少的蛋白类激素。如果LH峰值偏低,黄体功能不良,孕酮分泌不足,可引起妊娠蜕膜反应不良,影响孕卵着床和发育。孕6~8周前卵巢黄体是孕酮的主要来源,其后由胎盘产生孕酮,如果两者衔接失调则宜发生流产[8]。
4.3 高催乳激素(PRL)血症 多数人认为卵巢内PRL水平的降低可能是黄体形成的必备条件,高催乳激素血症可引起黄体功能不全[9],间接导致流产;另一方面认为高催乳激素血症可影响胚胎发育引起流产。
4.4 雄激素分泌异常 雄激素是雌激素合成的前体,所以它是女性生殖过程中不可缺少的激素,但高雄激素可抑制卵泡生长,即使发生排卵也常出现黄体功能不足引起早期流产。
4.5 多囊卵巢、糖尿病、甲状腺功能异常 现认为多囊卵巢高浓度的LH可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成,从而影响受精和着床过程;Milis等研究表明,糖尿病患者妊娠早期(21天内)血糖控制良好者,流产的发生率与非糖尿病组无差异,但血糖控制不良者流产的发生率可高达15%—30%;甲低时流产、死胎和胎儿畸形发生率较高;甲亢时孕妇体内甲状腺素过多,代谢亢进,能量消耗增多,导致流产、早产、死胎率增加,这些并发症的发病率和甲亢的程度及是否得到控制有关。
5 子宫解剖异常
先天子宫发育异常,如单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔、残角子宫等,可影响子宫血供和宫腔内环境,造成流产。其中以纵隔子宫最为常见;宫颈功能不全主要是由创伤、先天性异常或激素异常引起的宫颈内口松弛,在妊娠期不能发挥类似括约肌的作用,当宫内妊娠物的重量超过宫颈内口的承受力时,即可导致机械性扩张而发生流产或早产;宫腔粘连、子宫肌瘤及子宫内膜异位症等均与流产有关。
6 生殖道感染
虽然由感染导致流产的机理目前还不是很清楚,但已明确由细菌、病毒或病原微生物引发的严重感染均可能导致流产,约5%的RSA由感染引起[10]。邹方[11]研究了30例细菌性阴道病(BV)感染,自然流产组明显高于中孕引产组,表明细菌性阴道病会增加自然流产的危险性。沙眼衣原体(CT)感染致自然流产的机制可能与CT诱发子宫内膜组织发生抗原抗体反映,引起免疫性损伤,破坏母体的自身免疫耐受机制,促进胚胎组织的丢失有关[12]。流产患者宫颈及流产物中支原体的阳性率均较高,血清学上也支持人支原体和解脲支原体与流产有关。弓形虫感染可能影响到胎儿胎盘单位而表现为流产。风疹病毒、人免疫缺陷病毒、人细小病毒B19都与流产有关。
7 父方因素
目前研究发现无症状的菌精症可导致自然流产。10%—15%的男性生殖道内存在无症状的感染,精液中的细菌种类有粪链球菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌、α链球菌及厌氧菌,活动精子可以传送细菌,干扰精卵结合与着床。此外,有些男方职业与流产有关,如轻工、磨工、板金工以及畜牧业、纺织业等职业者的妻子较其他工种流产率高,这可能因为环境中某些因素损害生殖细胞,诱发精子染色体变化所致[6]。
8 精神心理因素及不良生活习惯的影响
中医学认为,抑郁伤脾、暴怒伤肝、惊恐伤肾均会引发流产。害怕流产可能是流产的危险因素,此外过度紧张、焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤也有引起流产的报道。不良生活习惯如过量吸烟、酗酒,过量饮咖啡、海洛因等毒品均可引起流产。
综上所述,引起自然流产的病因是多方面的,目前研究其与免疫学的关系已越来越引起人们的重视。细胞因子的变化与自然流产之间的因果关系及相互作用机制尚未能阐述清楚,究竟是这些细胞因子的表达变化导致了流产,抑或是自然流产组织表现出细胞因子表达的改变,还有待进一步研究。明确流产的病因、病理及发病机制,对生殖与避孕具有十分重要的意义,也为临床预防治疗早期自然流产提供依据。总之,我们研究自然流产的原因,对减少早期自然流产的发生,全面提升优生优育质量,有着十分重要的意义。
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