基因缺陷导致青壮年心脏性猝死

　　作者：付译节　　作者单位：成都大学医护学院内科教研室，四川 成都

　　【摘要】心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是心血管疾病的主要死因之一，有5%～10%发生于既往身体健康的青壮年。其中，约30%的青壮年猝死不能通过尸检明确其死亡原因。通常认为这类SCD与遗传缺陷导致的心律失常有关，主要以离子通道疾病最多见。本文主要综述了近年来对这类遗传性离子通道疾病的相关研究，提出了对易感家庭进行遗传学筛查的必要性;旨在呼吁人们建立对青壮年猝死及易感家庭的正确认识和关注。

　　【关键词】 猝死,心脏,基因;遗传;离子通道病

　　心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指由于心脏原因引起的，无法预测的自然死亡，是心血管疾病的主要死因。目前，研究者们对SCD的定义各持己见，主要是采用的时间标准不同。世界卫生组织曾采用24 h、12 h和6 h作为标准，但多数学者倾向于以1 h作为标准。2006年，ACC/AHA/ESC指南统一定义为：“心脏性猝死是由于心脏原因，在急性症状出现后1 h内，意识突然丧失的自然死亡。既往可伴有心脏疾病，但是死亡的时间和模式是不可预测的”[1]。目前我国学者认为SCD是以心脏骤停为基础，出现症状后1 h内未预测到的，由心脏原因引起的死亡。2006年，由北京阜外心血管病医院牵头开展的一项流行病学调查研究表明，我国每年逾54.4万人死于SCD，且发病率有逐年上升趋势[2]。尽管如此，由于相当一部分猝死缺乏目击证人，难以判断从发病到死亡的确切时间，故时间限定的意义并非绝对，且在一定程度上会影响流行病学调查数据。

　　Wan等人报道，SCD多见于65岁以上的男性患者，其中80%以上的猝死是由冠心病所致，其余10%～15%可能与扩张型心肌病有关[3]。尽管SCD绝大多数都发生于老年人，但是仍有5%～10%发生于平素健康的青壮年。在发达国家，婴儿、儿童及青壮年的猝死是极少见的，每年大约有1～5/10万人，且50%以上的猝死者并无先兆症状及体征。其中，大多数猝死能够通过尸体解剖发现心血管等重要脏器的器质性病变，譬如肥厚性心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、心肌炎、先天性冠状动脉畸形等。尽管如此，仍有10%～30%的病例在尸检后仍无法确定其死因，即阴性解剖，又称“青壮年猝死综合征”，年龄小于1周岁的称为“婴儿猝死综合征”。 一项大型的流行病学调查研究表明，50%以上的青壮年猝死与心源性因素有关，其中约29%无法通过尸检明确死因，这部分病例多与原发性心律失常相关[4]。因此，部分学者提出“心律失常性猝死综合征”的概念，用以突出其心律失常的本质[5]。

　　青壮年发生SCD，临床诊断不明者，往往认为与遗传缺陷有关。随着分子生物学、分子病理学以及分子电生理学的迅速发展，关于心源性遗传缺陷的研究逐渐倍受关注。近年来，已经确认40多种基因缺陷同心脏疾病的发生有关;甚至有人认为，这些遗传缺陷与SCD的发生率成正相关。研究显示非裔美国人SCN5A基因的单突变与发生SCD的风险增高有关[6]。根据尸体解剖的结果，可以将这类与遗传因素相关的SCD分成两类：1、器质性心血管疾病，包括肥厚性心肌病和致心律失常性右心室心肌病;2、原发性心律失常，绝大多数由遗传性离子通道病所引起，如长QT 综合征(long QT syndrome，LQTS )、Brugada 综合征(Brugada syndrome，BRS) 、儿茶酚胺敏感的多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT) 、短QT 综合征( short QT syndrome，SQTS ) 等。

　　1　原发性心律失常

　　2004年，Ackerman等[7]认为大多数心律失常同基因缺陷相关，其中以编码主要离子通道亚单位的基因突变最多见，少数为非离子通道基因异常，并详细阐述了心脏离子通道病的分子机制。研究表明，至少30%以上的阴性解剖病例与离子通道病有关。该类疾病绝大多数都属于常染色体显性遗传，易感个体的子女有50%的机率会受到影响[8]。因此，与遗传缺陷有关的离子通道病已经引起各国心脏病学专家的高度重视。从不同层次对遗传性心脏离子通道病的全面认识，不仅能够帮助具有相应家族病史的家庭评估患病风险，而且有助于预防恶性心血管事件的发生，也能为实行优生优育提供理论依据。

　　1.1　LQTS

　　LQTS 是最早发现的，也是临床中最多见的离子通道病。心电图以QT间期延长为特征，并有T 波异常，容易发生室性心律失常(尤其是尖端扭转性室速)、晕厥和猝死。先天性LQTS包括Romano-Ward 综合征(RWS) 和Jervell and Lange-Nielsen 综合征(JLNS) [9]。与药物引起的获得性LQTS有所不同，先天性LQTS的遗传缺陷主要定位于3、4、7、11、12、17、21号染色体，分别对应LQTS1-9的不同类型。目前，研究清楚的有200多种基因突变形式，包括：与编码钾离子通道有关的基因(KCNQ1、KCNH2、KCNE1、KCNE2、KCNJ2)，与编码钠离子通道有关的基因(SCN5A)[10]，与编码锚蛋白相关的基因(Ankyrin B)[11]等。2004年，《Cell》杂志曾报道了新发现的Timothy 综合征，与编码L2型钙通道α亚基的基因(Calveolin， CAV)突变有关，导致L2型钙通道失活延缓、QT 间期延长，临床表现为多器官功能失调，可以发生晕厥或SCD[12]。LQTS4相关基因主要编码Ankyrin 2B 蛋白，其突变导致锚蛋白功能异常，引起Ca2 + 动力学异常。除此外，其它类型均为编码离子通道蛋白的基因突变，引起细胞膜内外侧电活动异常，最终导致QT间期延长。Schwartz等通过对基因型及遗传表型的研究发现，LQTS1综合征的患者常在交感神经兴奋性增高时发生晕厥，约30%的患者可在儿童时期或运动(如游泳)时发生。因此，LQTS1综合征可能与部分青少年在游泳时发生的猝死相关[13-14]。LQTS3综合征常发生于静息状态下，在一定程度上与睡眠中发生的猝死有关。有研究表明，约12%的LQTS患者首发表现即SCD，约4%的患者在1周岁以内即发生SCD[15]。

　　1.2　SQTS

　　2000年，Gussak等首次正式提出了SQTS的概念，该类患者的心电图以缩短的QT间期和高尖T波为主要特征，主要与编码钾离子通道的基因相关，如KCNH2 (SQTS1)、KCNQ1 (SQTS2)、KCNJ2 (SQTS3)。这些基因被证实与LQTS和SQTS均有关联。当它们发生突变时，会导致钾离子外流增加，复极加速，动作电位时程缩短，心房和心室肌复极的离散度增加，从而容易发生折返性心律失常。Gaita等发现，SQTS患者的家族成员发生SCD的风险较高[16]。

　　1.3　CPVT

　　CPVT多发生于健康的青少年，常由运动或激动诱发，心电图表现为双向性、多形性室性心动过速，临床表现为晕厥或猝死，猝死率达30%～50%。目前研究发现，CPVT是一种严重的遗传性心律失常，其致病基因为RyR2 和CASQ2，RyR2 基因突变呈常染色体显性遗传，而CASQ2基因突变却属于常染色体隐性遗传[17]。RyR2 位于1 号染色体q42-43，编码心肌细胞肌浆网上的Ca2 +释放受体，是一种由钙离子诱导的Ca2 + 释放受体基因，主要调节细胞内钙离子水平，维持细胞正常的生理功能。相关基因突变导致RyR2通道功能发生异常，肌浆网释放过多Ca2 + ，引起延缓后除极，心电图上表现为双向室速。当交感神经兴奋时，导致通道通透性增加，使Ca2 + 外流增加，容易诱发早期和延迟后除极，从而导致室性快速性心律失常的发生。CASQ2 基因定位于人1 号染色体p11-p13.3，其编码的CASQ2 蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内，在调节肌浆网内Ca2 +方面起着重要作用。CASQ2基因突变可能降低CASQ2蛋白对Ca2 +的结合能力，降低肌浆网储存和释放Ca2 +的能力。在此基础上，若发生交感神经兴奋，容易导致膜电位的剧烈振荡，从而诱发CPVT。

　　1.4　BRS

　　BRS是一种常染色体显性遗传病，心电图以右胸导联(V1-3)出现鞍形ST段抬高伴或不伴右束支传导阻滞为特征，临床表现为反复发作的快速性室性心律失常[18]。可能与编码钠离子通道、瞬时外向钾离子通道、钙离子通道的基因表达异常有关。其中，15%～20%的患者与编码钠通道α亚单位的基因SCN5A有关。SCN5A 突变后，钠通道功能减弱，而瞬间外向钾离子通道呈现相对优势，心外膜下动作电位时程明显缩短，导致动作电位平台期的不均一性，引起明显的去极化和不应期的离散，容易形成折返，引起致死性快速性室性心律失常。如果BRS患者曾发生过心脏骤停或晕厥，治疗上往往推荐安置埋藏式心脏复律除颤器。

　　2　分子生物学诊断的概念及应用

　　虽然LQTS和BRS等是SCD和阴性解剖的常见原因，具有较高的基因突变检出率;但是，由于基因外显率较低和表型变异等因素，导致出现较多隐匿型病变，往往不能通过临床评估发现问题所在。澳大利亚军方提供的一组数据显示，每年新征入伍的士兵中猝死的发生率约为13/10万人，其中35%以上的猝死尸检并无异常发现[19]。美国某研究机构利用分子生物学方法对阴性解剖的病例进行遗传学分析，发现35%阴性解剖的猝死病例属于离子通道病，其中15%是与CPVT有关的RyR2基因突变，20%是与LQTS有关的KCNQ1、KCNH2、SCN5A基因异常有关[4]。

　　分子遗传学研究旨在发现引起疾病的基因异常，需要从血液和组织中分离出DNA，再做进一步的研究。常用的方法有聚合酶链式反应(PCR)、高效变性液相色谱分析、基因测序和开放式阅读框架/剪切位点突变分析等。一旦发现新的基因突变形式，可以利用电生理学方法分析其功能及是否具有致病性。当前，分子诊断学的应用较为困难，且价格昂贵，故而使该法的推广受到一定的限制。首先，SCD的病因复杂多样，必须在了解病史及心电活动改变的前提下，实施遗传学筛查。其次，分子遗传学分析技术的费用较高，仅能在选择性病例及其亲属中开展。再者，基因多态性对分析的干扰，让众多学者对分子诊断学的临床意义产生质疑。随着分子生物学研究的高速发展，医学家需要具备超前意识，尽可能收集和妥善保存患者的组织标本及DNA，为将来提高疾病诊断水平奠定基础。

　　3　对易感家庭的干预

　　原发性心电异常属于常染色体显性遗传病，这就意味着患者的家庭成员中携带突变基因的风险大约为50%。因此，有必要对易感家庭采取必要的干预措施，预防猝死的再次发生。最重要的是，尽可能收集猝死者的临床信息，如发生猝死的先兆症状及体征、临床检查数据以及验尸报告。其次，应该在家庭成员中开展遗传学筛查试验。至少应为易感家庭提供遗传学咨询，包括出现异常表现的可能性、疾病的预后及防治措施。最好能劝说该家庭其他健康成员接受一系列详尽的医学检查，尤其是分子遗传学筛查试验。一旦有阳性发现，通常需要进行深层次的医学测试，评估其患病风险，提供挽救生命的预防措施(如安置埋藏式心脏电复律除颤器)。

　　4　展　望

　　当今，SCD是直接威胁人类生命的恶性心血管事件之一。由于绝大多数猝死发生于院外，患者不能得到及时抢救，存活比例相当低。近年来，作为社会中坚力量的青壮年，SCD的发生率呈逐年攀升趋势，给社会发展造成了严重影响。正确认识SCD的病因及发病机制，对预防和控制猝死的发生具有重大意义。对研究者而言，除了易感家庭的积极参与和配合之外，尚需建立一套对猝死病例进行系统分析的方案。不仅有利于寻找导致猝死的根本原因，更便于对这类特殊死亡的规范化管理和进一步研究。

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