进行性家族性肝内胆汁淤积非移植外科治疗荟萃分析

进行性家族性肝内胆汁淤积(progressive fa-milial intrahepatic cholestasis,PFIC)是一种罕见家族性基因遗传病，发病率为1/50 000-1/100 0000渐进性黄疽、顽固性疹痒和生长发育迟缓为主要临床表现。若不处理，多数患儿青少年前期进展为肝硬化，甚至死亡川。文献多为个案报道，外科治疗存在较大的多样性和随意性，缺乏大样本临床资料。因此，本研究系统检索目前国内外非移植外科治疗PFIC的所有文献资料，总结分析其临床特点，诊治和预后，以期为该病的外科治疗提供一定理论依据。

资料与方法

一、文献检索方法

检索数据库为PubMed}EMBASE和Scopus,检索词为“Byler biliary diversion,Progressive fa-milial biliary diversion,Byler surgical treatment"o检索中国生物医学文献数据库(CBM)，检索词为"Byler胆道分流术、进行性家族性胆汁淤积胆道分流术、Byler外科治疗”。根据摘要查出与本题有关的文献并获取全文，查阅所检出文献的参考文献作为补充，并与部分作者以及国内外相关专家联系以取得更多的未发表资料。

二、资料录人标准和收集方法

1.资料录人标准接受胆道分流手术治疗并确诊为PFIC的所有文献资料。

2.资料收集方法两名研究人员分别检索有关非移植外科干预PFIC的文献。通过浏览题目，摘要选择相关文献，然后查找出相关文献的全文，阅读全文，根据上述的纳人标准对文献的研究设计、患儿、手术方式以及疗效进行评估。如遇不一致者，通过讨论解决。全部文献资料总结归纳至个体化水平。

三、统计学处理利用sPSS i 5.0统计软件对数据进行描述性分析，计算百分比、构成比等统计学数据。

结果

一、一般结果共检索获得相关文献32篇，根据文献录入标准共20篇文献纳人分析，共计患儿144例，其中部分胆汁外分流术(partial external biliary diver-sion,PEBD)治疗120例(包括腹腔镜下PEBD 4例，阑尾改良PEBD 2例一z1};回肠旁路手术(deal bypass,IB)治疗1()例，部分胆汁内分流术(partial internal biliary diversion,PIBD)治疗6例一3“，，腹腔镜胆囊结肠Roux-en-Y治疗8例困。5项研究共20例患儿接受病理活检。明确报道术后血清生化指标变化的13项;8项研究对瘤痒情况进行定量评估;7项研究对术后患儿生长发育情况进行了报道(表1)。

二、疗效评估1.实验室生化指标多数研究采用血清生化指标数值变化说明术后肝脏功能好转。分流术后肝细胞损害减轻，血清A工.T指标由术前平均177 U/L,下降至术后的45 U/L;血清总胆红素水平从术前平均5.6 mg/dl下降到术后的1.7 mg/dl;血清胆盐水平由术前平均258 umol/L降至55}moljl.。血清AST,GGT、结合胆红素、凝血酶原时间、白蛋白、碱性磷酸酶、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和次级胆盐等指标也呈好转趋势。但是有个别报道仅做描述性评价，如“术后所有患儿胆汁淤积有关实验室检测指标恢复至正常水平”困。2.病理变化5项研究共20例接受病理活检，其中>(l%患儿肝脏病理组织学特征明显改善。Whitington等}r报道术前肝脏活检存在肝细胞和胆小管胆汁淤积，中度气球样变，巨细胞化，门脉区纤维化。术后除2例患儿残留极少量的脂肪变性外，肝脏组织结构基本恢复正常。Hollands等-s7报道的回肠旁路研究中1例患儿接受术前、术后活检，发现术后肝纤维化明显改善。Bustorff-Silva等报道1例PEBD治疗术后患儿，术前活检提示中度炎症，门脉纤维化增加，门脉区纤维条索，胆汁淤积。11个月后病理检测未发现疾病持续进展。Kurbe-gov等二和Arne11等的研究采用较为客观的病理评分标准来评估手术对肝脏组织结构的影响也得到了类似的结论。K urbegov等Cno,将胆汁淤积分为0'}-}级，炎症浸润情况分为级，门脉纤维化也分为0-W级。

3例患儿术前胆汁淤积分别为}I.111和土级;炎症浸润及纤维化均为11级。外分流术后，胆汁淤积，炎症及纤维化分别恢复至I、工和。级。Arnell等对13例PEBI)患儿平均随访S'.J年.发现PEBD术后1一3年胆小管反应减轻，肝脏炎症及胆汁淤积减轻，脂肪变好转，3一5年后巨细胞转化减少，5一10年后肝脏纤维化改善。另外，Kurbegov等行电镜检查发现胆汁分流术后Byler胆汁消失，肝脏超微结构接近正常。3.痒几乎所有的研究都提到瘤痒改善。多数研究描述性报道了术后患痰痒情况较术前缓解，但未进行定量评估。仅8项研究，包括53例患儿，采用了Whitington等,,提出的。-v 4分的瘤痒定量评分标准。痉痒程度由术前4.3士0.6减低至术后().3士U.7 0 4.生长发育7项研究对术后患儿生长发育情况进行了报道，其中h项证实生长发育加快，仅1项未发现生长发育明显改善。Ng等Ciz7采用百分位数法评估发现1例PEBD术后6.5年的患儿体重从术前5百分位增至25^-50百分位;身高从低于5百分位增长至90-}-95百分位。

另1例随访5.5年的患儿身高体重从5^-10百分位增至25^-50百分位。同样采用该评分系统的还有Ekinci等的研究，他们也发现术后生长发育加快。而选用国际通用身高体重Z评分的共有3项研究，同样证实术后生长发育恢复。Emond等发现平均身高Z评分从术前的一2.8增加至术后的一1.4 o Schukf eh等术后随访8.5年，发现至随访结束身高Z评分为一0.696,体重Z分为一0.421，均较术前明显改善。5.并发症痔口有关并发症(如屡口出血、痛、脱垂、回缩、感染等)在PEBD术式术最常发生，共13例患儿出现。胆汁分流量过大，致脱水4例，其中1例改行回肠旁路术;粘连性肠梗阻3例;消化道、腹腔出血3例，多为吻合口处出血。1例PEBD患儿由于无法接受腹壁永久屡口改行PIED术。接受部分胆汁内分流术的24例患儿中(PIBD 6例，胆囊结肠Rou-en-Y吻合8例，回肠旁路10例)，术后出现腹泻2例，胆管炎2例，经药物治疗后好转，随访期无再次发作。此外，切口感染、胰腺炎、肝功能衰竭、高草酸尿肾结石仅有个别报道。

三、手术干预

对预后影响所有文献均对手术操作过程进行了描述。除最初接受回肠旁路的3例患儿(旷置回肠的长度分别为70}100和10 cm)，不符合Holland等困提出的旷置15%末端回肠的标准，个体间差异较大;以及2例利用阑尾替代空肠行改良PEBD手术外，其余患儿均接受标准的部分胆汁分流手术，术式一致性良好。虽然纳人研究随访时间长短不一，可能会造成一定的偏差，但是总体上来说，PFIC患儿经外科干预后恢复良好。接受非移植外科治疗的144例患儿中，108例(7500)预后良好:症状改善，肝功能恶化停止，病理组织改善;而无明显改善的36例患儿中，术前合并肝硬化11例、中度肝纤维化13例，不明原因肝炎1例，肝癌1例。外引流治疗成功率达73.3 0 0 088/120)，包括4例腹腔镜下治疗的外引流和2例阑尾改良外引流术。10例回肠旁路治疗中有6例成功，4例预后不良。所有接受PIBD治疗患儿预后良好。讨论诚然，本文纳人的有关非移植外科治疗家族性肝内胆汁淤积的研究在疗效评估上存在一定的不一致性:随访时间分布不均(h周至8年不等);纳人病例均为以低GUT为特征的PFIC患儿(PFIC III型没有纳人);接受手术年龄不等((4个月至17年);手术时疾病的进展程度不同;生长发育判定标准不同。但经个体化分析后，还是可以得到一些很有价值的结论。非移植外科干预后PFIC患儿预后明显好于其自然病程。若将移植后免疫抑制治疗相关病死率统计在内，PFIC患儿非移植外科治疗成功率明显高于肝脏移植治疗。有效地外科干预主要表现为患儿疹痒、黄疽症状改善，肝功能指标恢复正常，生长发育加速，病理组织结构好转。当然有两点我们也必须注意:①本文所纳人的研究均来自世界权威的PFIC治疗中心，缺乏经验的治疗中心有可能会失败;②均为回顾性病例报道研究，不成功的病例可能没有包括。因此，我们认为大样本长期随访对照研究仍有必要继续开展。PEBD可以作为缓解肝内胆汁淤积所致顽固性疹痒的一种治疗手段。

小儿外科医师在对肝内胆汁淤积患儿做胆囊切除或阑尾切除时要慎重考虑其必要性，否则患儿会失去行部分胆汁外分流术的机会。此外，没有明显证据支持哪种术式最好，PEBD目前应用最为广泛，绝大多数患儿接受了PEBD治疗。回肠旁路手术由于剩余回肠的适应性变化，随着时间延长可能会失去作用，远期效果不良。PIBD由于担心存在诱发反流性胆管炎的风险曾经被禁止，但是本研究收集的24例接受内引流患儿(PIBD h例，胆囊结肠Rou-en-Y吻合8例，回肠旁路10例)，仅2例术后早期出现胆管炎，经药物治疗后好转，随访期无再次发作。PIBD术后反流性胆管炎并不是影响PFIC患儿预后的主要问题;相反，接受PEBD的患儿却有发生胆管炎的报道。可能与胆道体外屡口存在，很难避免外来细菌污染诱发胆道炎症有关。倘若PIBI)与PEBD都存在诱发胆道感染的风险，那很显然无造瘩的部分胆汁内分流术会更受患儿和家长欢迎。存在胆道屡口的患儿术后生活质量如何，目前无研究报道。针对PEBD和PIED的临床随机对照研究有必要开展，进一步明确PIBD和PEBD在PFIC治疗中的价值。目前根据发病机制不同PFIC可以分为三型，本文所有研究均以低GGT为特征的PFIC工、11型患儿为研究对象，而高GGT的PFIC III.型患儿未纳人。

仅2项研究进行了基因和突变分析，他们发现PF工C1型患儿较PFIC2型患儿更适合PEBD治疗，c.890A}G纯合子错义突变的PFIC患儿PEED治疗效果好。此外，本研究发现部分胆汁分流术(PEBD或PIBD)的预后与肝脏纤维化或硬化进展程度密切相关，而与疾病分型关系不大，这或许会鼓励临床医师在肝脏纤维化之前早期进行外科干预。但是合并肝纤维化的晚期PFIC患儿该如何治疗?哪种术式更有优势?是否即使疾病进展到晚期仍有进行部分胆汁分流术的必要性?若成功概率很低，是否有必要在接受肝移植治疗前承担再次手术的风险，标准如何?这些恐怕都是今后值得我们思考的问题。PFIC的研究今后应该完善国家注册体系，规范评估标准。我们建议进行近远期连续疗效评估。术后半年、3年行实验室血清生化检测，记录肝功指标。生长发育指标从接受手术时开始，每年一次至少持续3年，详细记录身高、体重的年龄Z评分。瘤痒情况按照Whitington等r提出的评分标准评估。组织学变化遵循双育，定量的原则，从确诊活检.到手术，再到随访，续惯性评估。只有每一项研究都按照统一标准开展，保证数据均衡性，才能更客观的评估疗效，使PFIC患儿接受科学有效的外科干预治疗。

参考文献

[1]刘壵,李龙.进行性家族性肝内胆汁淤积症的治疗进展[J].中华小儿外科杂志,2012,(01):59-61.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2012.01.016.

[2]Sharma D,Shah UH,Sibal A.Cholecystoappendicostomy for progressive familial intrahepatic cholestasis[J].Indian Journal of Pediatrics,2010,(07):626-628.

[3]Mochizuki K,Obatake M,Takatsuki M.Partial internal biliary diversion for patients with progressive familial intrahe-patic cholestasis type 1[J].Pediatric Surgery International,2012,(01):51-54.

[4]Güin F,Erginel B,Durmaz O.An outstanding non-transplant surgical intervention in progressive familial intrahepatic cholestasis:partial internal biliary diversion[J].Pediatric Surgery International,2010,(08):831-834.

[5]李龙,张金山,张军.胆囊结肠吻合治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症的探讨[J].中华小儿外科杂志,2011,(10):31-35.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3006.2011.10.006.

[6]Metzelder ML,Bottlander M,Melter M.Laparoscopic partial external biliary diversion procedure in progressive familial intrahepatic cholestasis:a new approach[J].Surgical Endoscopy,2005,(12):1641-1643.doi:10.1007/s00464-005-0035-7.

[7]Whitington PF,Whitington GL.Partial external diversion of bile for the treatment of intractable pruritus associated with intrahepatic cholestasis[J].Gastroenterology,1988,(01):130-136.

[8]Hollands CM,Rivera-Pedrogo FJ,Gonzalez-Vallina R.Ileal exclusion for Byler's disease:an alternative surgical approach with promising early results for pruritus[J].Journal of Pediatric Surgery,1998,(02):220-224.

[9]Bustorff Silva J,Sbraggia Nero L,Olimpio H.Partial internal biliary diversion through a cholecystojejunocolonic anastomosis-a novel surgical approach for patients with progressive familial intrahepatic cholestasis:a preliminary report[J].Journal of Pediatric Surgery,2007,(08):1337-1340.doi:10.1016/j.jpedsurg.2007.03.029.

[10]Kurbegov AC,Setchell KD,Haas JE.Biliary diversion for progressive familial intrahepatic cholestasis:improved liver morphology and bile acid profile[J].Gastroenterology,2003,(04):1227-1234.