外用噻吗洛尔治疗浅表婴幼儿血管瘤的近期疗效与安全性评价

婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma,IH)是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率高达8.7%-12.7%。好发于头颈部，约占全身的6U0o，其次是躯干和四肢川。该疾病具有独特的生命周期，病程可分为增生期、消退期和消退完成期3个阶段。大多数在出生后快速或间断增生，一般认为增生期很少持续到6-8个月以后Lz7，但亦有人认为增生期可持续1年甚至2年以上。因其有自行消退的可能，因此部分学者对其采用了等待观察。然而在瘤体的增生期内，部分病灶可快速增长，不仅可以引起溃疡、出血、瘤体部位相关功能障碍，还可对患儿家长带来较大的精神负担，甚至对患儿带来不可预知的心理阴影。因此，大部分患儿家长都迫切希望积极治疗。2008年I,eaute-Labreae等首次报道了普茶洛尔治疗婴幼儿血管瘤具有较好疗效。

P吗洛尔与普蔡洛尔同属非选择性俘受体阻滞剂，Guo等rc,,在2010年首次报道了他们利用唾吗洛尔治疗1例4个月的眼睑浅表婴幼儿血管瘤并取得成功，这无疑为婴幼儿血管瘤患儿带来了福音。因此，我们对109例浅表婴幼儿血管瘤分别采用外涂P吗洛尔滴眼液和等待观察进行了前瞻性研究，对其近期疗效及安全性进行评价。资料与方法一、临床资料患儿共109例，男41例，女68例，分为治疗组(外涂嚓吗洛尔滴眼液)和观察组.瘤体大小0.5 cm X 1.()cm-}-6 cm X 8.5 cm，厚度(.05 cm-0.3 cm o其中治疗组89例，男34例，女55例，年龄37 d-}-12个月，其中26例年龄大于6个月，63例小于6个月，平均年龄4.3个月，头面部51例，躯干部16例，四肢22例。3例患儿曾有“支气管哮喘”发作史。治疗前均告知患儿家属此药物为超处方药、可能出现的相关并发症及出现相关并发症的处理，家属同意并签字后方可接受下一步的治疗。观察组20例，男7例，女13例，年龄1一12个月，平均年龄4.1个月。

二、研究方法纳人标准:1-1周岁以内;②浅表婴幼儿血管瘤:根据Waner等r}}的血管瘤分类方法，浅表型血管瘤(位于乳头状真皮层)，深部血管瘤(位于网状真皮层或皮下组织)及混合型血管瘤(同时具有浅表血管瘤和深部血管瘤的特点);③之前未接受任何治疗;④瘤体近期有增长或无消退迹象;⑤瘤体厚度簇3 mm;⑥不排除患有支气管哮喘、窦性心动过缓、二至三度房室传导阻滞的患儿。排除标准:①1周岁以上;②之前接受激光、冷冻、局部注射等治疗;③瘤体近期有消退或消退迹象;④瘤体厚度>3 mmo治疗组将唾吗洛尔滴眼液直接均匀地滴在瘤体表面，瘤体位置较凸出的可以在其周围涂以红霉素眼膏防止滴眼液外漏，每天3次。涂药后注意局部有无疹痒、发红、溃烂等，患儿有无睡眠质量改变、吐奶、精神异常等改变。治疗组及观察组均每周拍照，并密切注意观察瘤体颜色、大小、质地等的变化并记录下来。每1个月门诊随诊，瘤体基本消退者停止使用。患儿的姓名、性别、年龄、瘤体部位、瘤体大小、颜色、开始治疗时间及不良反应等信息均被详细记录。分别在涂药1周及3个月时由3名具有临床经验的专科医生对其治疗效果进行评估，评估结果一致时记录评估结果。

三、疗效评定疗效评定分为只级，工级(无效:表现为瘤体继续增长)，11级(控制生长:瘤体大小、颜色、质地等较治疗前无明显变化)，111级(促进消退:瘤体变小、颜色变浅、质地变软等)。有效率表示11级和m级病例数的总和占总体的百分比，消退率表示111级病例数占总体的百分比。结果由3名具有临床经验的专科医生采用以上三级疗效评定方法，结合图片等相关资料对患儿的疗效进行独立评估。治疗组和观察组间，患儿的年龄、瘤体的大小及厚度无统计学意义(P>0.05).

治疗组中，大部分患儿在涂药后1周内，最短的1天内即可见瘤体颜色变暗、质地变软;涂药3个月时，111级患儿达51例，其中完全消退或仅残留毛细血管扩张的10例，11级31例，I级7例，其中，4例年龄大于h个月，3例小于6个月。有哮喘发作史的患儿治疗过程中均未见哮喘发作。治疗前患儿年龄6个月以内组和h个月以上组瘤体的大小及厚度差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后6个月以内组和6个月以上组的有效率差异无统计学意义(四格表资料卡方检验Fisher确切概率法，P>0.05);6个月以内组和h个月以上组的消退率差异有统计学意义，6个月以内组的消退率高于6个月以上组(四格表资料卡方检验，P>0.05)表1，图1)。

所有患儿在治疗过程中均未发现全身或局部不良反应。10例完全消退或仅残留毛细血管扩张的患儿停药后无任何不良反应，在停药后1-3个月的随访期间未见复发。观察组结果显示工级13例(6500)}}级6例(3000)}级1例((500)，较治疗组相比，其消退率和有效率差异有统计学意义(Pte().05)，观察组明显低于治疗组。(图2)讨论目前，婴幼儿血管瘤主要的治疗方式有口服糖皮质激素、口服普蔡洛尔、局部注射平阳霉素、激光等治疗。自2UU8年普蔡洛尔被报道在治疗婴幼儿血管瘤中取得较好临床疗效后，与普蔡洛尔同属非选择性R受体阻滞剂的噬吗洛尔，受到了临床医师的关注。2()1()年(iu。等五首次报道了将嚓吗洛尔用于婴幼儿血管瘤的治疗，并取得了成功。其后一系列的报道都证实了p3吗洛尔治疗婴幼儿浅表血.管瘤具有较好的疗效。但目前对其的报道还不多，且大部分都是个例报道。Semkova等C m,对25例婴幼血管瘤患儿做了围期6个月的前瞻性研究，每天患儿涂药5次，通过比较治疗前后瘤体的变化进行GAS(Global Assessment Score)评分，患儿瘤体平均有高达85%的改善，其中有4例彻底消失。同时他们还指出，A吗洛尔在治疗斑片状血管瘤效果较好，对一增生期及消退期血管瘤都有效果，但增生期优于消退期。

另外，Chambers等口月回顾性分析了23例婴幼儿血管瘤患儿分别采取外用(0.25%的嚷吗洛尔滴眼液(13例)和等待观察((10例)两种治疗方式，2个月后对治疗效果进行了评估，结果显示在唾吗洛尔组中有8例(61.5%)取得较好疗效，4例(3(1.8 0 o)疗效一般，仅1例((7.700)疗效较差;而等待观察组无一例取得较好疗效，1例((1(100)疗效一般，而疗效较差的高达9例(9()0 o。国内对该研究的报道甚少，目前,对12例婴幼儿眼周浅表血管瘤做了前瞻胜研究，总有效率，总控制率达到了83.300，但其观察的例数较少，且时间较短，仍需大样本及长期随访进一步证实。本组实验结果显示，P吗洛尔滴眼液外用3个月后总消退率57.300，总有效率达到了92.100，消退率及有效率均明显高于观察组，显示了其较好的疗效。

另外，在瘤体的周围使用红霉素眼膏外涂，以防P}吗洛尔滴眼液流失，增加药物的作用时间，提高疗效。h个月以上组疗效为11级的病例数所占比例较高(13/26)，可能是该疾病6个月以后基本不再增生;而6个月以内组的消退率明显高于6个月以上组，提示外用P吗洛尔滴眼液更适合6个月以下的增生期浅表婴幼儿血管瘤患儿使用。然而，本组研究尚缺乏长时间的随访。P}吗洛尔主要的副作用包括低血压、低血糖、心动过缓、支气管痉挛、局部疹痒、疼痛等。作为局部用药，其吸收人血液循环的量极少，因此全身不良反应甚微。目前已报道的文献及我们的临床观察基本无局部或全身的不良反应的发生，仅Khun-ger等C07在使用唾吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤合并PHACE综合征时出现了局部轻微的搔痒。而口服普蔡洛尔不良反应的发生率较高，且深部血管瘤疗效优于浅表血管瘤厂，目前大多用于严重的、复杂的血管瘤的一线治疗，但具有支气管哮喘、窦性心动过缓、二一三度房室传导阻滞等疾病的患儿列为禁忌。正是由于外用嚷吗洛尔滴眼液吸收人血液循环的量极少，几乎没有任何不良反应的优势，且在我们治疗过程中也未曾观察到其诱发支气管哮喘发作的现象，因此可以适用于具有支气管哮喘患儿，也可尝试将其应用于窦性心动过缓、二一三度房室传导阻滞等疾病的血管瘤患儿，治疗期间需进行密切的观察，一旦出现相关临床表现，立即给予相应的治疗。但目前仍缺乏相关药代动力学研究，且药物的最佳剂量、治疗持续时间等仍不清楚。综上所述，唾吗洛尔滴眼液治疗浅表婴幼儿血管瘤具有疗效较好、不良反应极少、使用非常方便、简单等一系列优势，可作为h个月以内增生期浅表婴幼儿血管瘤的治疗方法之一。

参考文献

[1]Chang EI,Thangarajah H.Hypoxia,hormones,and endothelial progenitor cells in hemangioma[J].LYMPHATIC RESEARCH AND BIOLOGY,2007,(04):237-243.

[2]Chang LC,Haggstrom AN,Drolet BA.Growth character istics of infantile hemangiomas:implications for management[J].Pediatrics,2008,(02):360-367.doi:10.1542/peds.2007-2767.

[3]Zimmermann AP,Wiegand S,Werner JA.Propranolol therapy for infantile haemangiomas:review of the literature[J].International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology,2010,(04):338-342.

[4]Bruckner AL,Frieden IJ.Hemangiomas of infancy[J].Journal of the American Academy of Dermatology,2003,(04):477-493.

[5]Léaut(e)-Labrèze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].New England Journal of Medicine,2008,(24):2649-2651.

[6]Guo S,Ni N.Topical treatment for capillary hemangioma of theeyelid usingβ-blocker solution[J].Archives of Ophthalmology,2010,(02):255-256.doi:10.1001/archophthalmol.2009.370.

[7]Waner M,Suen JY.A classification of congenital vascular lesions[A].New York:Wiley-Liss,1999.1-12.

[8]Pope E,Chakkittakandiyil A.Topical timolol gel for infantile hemangiomas:a pilot st udy[J].Archives of Dermatology,2010,(05):564-565.

[9]Khunger N,Pahwa M.Dramatic response to topical timolol lotion of a large hemifacial infantile haemangioma associated with PHACE syndrome[J].British Journal of Dermatology,2011,(04):886-888.

[10]Tlougan BE,Gonzalez ME,Orlow SJ.Abortive segmental perineal hemangioma[J].Dermatology Online Journal,2011,(10):8.