肾病综合征患儿的脂代谢紊乱

肾病综合征(NS)是小儿泌尿系统常见疾病之一，以大量蛋白尿、低清蛋白血症、高脂血症和明显水肿为主要临床特点。高脂血症作为NS临床4大症状之一，其表现的脂代谢紊乱可导致动脉粥样硬化，增加心、脑血管病的发病率和病死率，且具有一定的肾毒性，参与肾脏疾病的进展白1982年Moorhead等[1提出“脂代谢紊乱肾毒性学说”以来，肾脏疾病继发血脂代谢紊乱的问题备受学者们的关注因此，临床工作者对NS患]七脂代谢紊乱的早期诊断和调脂治疗至关重要。

1 NS脂代谢紊乱的发生机制NS患儿常伴随的脂代谢紊乱包括总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(r.DL>,酞甘油(Tc)、脂蛋自a_Lp(a)_水平的升高以及高密度脂蛋白(HDL)水平的降低2导致NS患J[脂代谢紊乱的相关机制与以下几个方[Gfil有关:(1)低清蛋白血症导致血浆胶体渗透压降低，在刺激肝脏代偿性合成各种蛋白质的同时，LDI的合成亦随之增加，且不易从肾脏排出;另外低清蛋白血症还可影响空腹状态卜胰岛素的分泌，从而增加发生脂代谢紊乱的危险性;(2)LDL颗粒形态的改变，导致其小易与受体结合发生降解;(3)脂蛋白脂肪酶(LPL)活性降低致使乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)的清除障碍;(4)继发的HDL代谢异常使HDL合成代偿性减少，血TG水平增高;(5)血液中炎性因子的大量释放损伤血管内皮，使肝脏LDL受体基囚表达增加，导致高胆固醇血症;(6)蛋白尿使轻甲基戊二酸辅酶4(HMG-CoA)还原酶活性增强,7-a经化酶活性减弱，从而提高r脂质的合成代谢，降低了其分解代谢，使血脂水平升高。NS患儿脂代谢紊乱的表现形式随疾病的进展会有所改变，一般说来，虽然高TG血症将在疾病后期成为主要的表现形式，但血TC的升高，特别是血LDL的升高仍是NS患儿最主要的血脂异常表现。

2 NS脂代谢紊乱与临床之间的关系NS患儿24 h尿蛋白排泄量与脂代谢紊乱的程度有关。Hu等指出，对于不同程度尿蛋白排泄量的NS患儿，其脂代谢特点不同，大量蛋白尿组[24 h尿蛋白定量弃200 mg/(kg}d]患儿的血脂指标[Lp(a),TC,'1'G,LDL和载脂蛋白B〕较对照组、小量蛋白尿组[50 m群(kg}d),24 h尿蛋白定量<100 m剔(kg'd)]、中等量蛋白尿组[100 m郊(kg}d),24 h尿蛋白定量<200 m留(kg.d)]患儿明显增高其差异有统计学意义。在378例NS患儿中、血脂指标与尿蛋白排泄量呈正相关，尤其是中等量蛋自尿患JL，其相关性的密切程度更高。这可能与患儿尿中丢失的蛋白量达到启动肝脏大量合成脂蛋白的阂值有关然而，当尿蛋白超过200 m剔(kg}d)时，因为大分子脂蛋白此时可自由通过肾小球基底膜而从尿液中漏出，所以，血脂升-高与尿蛋白排泄量问的相关性将减弱。因此，对NS患儿治疗的关键是要拧制蛋白尿，其意义不仅在于减轻蛋白尿对肾小球及小管间质的损伤，还在于调节脂代谢紊乱，以延缓肾脏疾病的进展一般说来，脂代谢紊乱会随NS患儿病情缓解而得到纠正，但仍有近半数的缓解期患儿存在持续的脂代谢异常7es。对于频复发和激素耐药的NS患儿，其脂代谢紊乱将持续存在，其血VLDL,L,DL和Lp(a)水平增高，而高水平的VLDL及LDL是患儿发生动脉粥样硬化及肾脏损害的危险因素。高脂血症可引起内皮损伤促使脂蛋白在肾小球系膜区聚集，从I导致肾小球系膜增生及硬化[H，对肾小球和肾间质疾病有诱导病情进展的作用。有研究表明，对于大多数处于NS缓解期的高脂血症患儿，血TC水平的增高与>\S的复发有着密切的关系9}o GC一直是NS公认的一线治疗力一法，而长期使用GC的不良反应主要表现为与代谢及心血_管系统有关的并发症的发生，如脂代谢紊乱、高血压、糖耐量受损、脂肪肝及中心型肥胖等。

3 NS脂代谢紊乱的参考指标测定空腹状态下血浆或血清TC,IG,LDL-胆固醇(LDL-C),HDL-胆固醇(HDL-C是最常用的实验室检查方法。目前鉴于我国尚无儿童脂代谢紊乱的统一诊断指标，因而大多采用1992年关国国家胆固醇教育计划(NCEP)发布的儿童青少年脂代谢紊乱的诊断指标，该方案建议2一19岁儿童青少年高脂血症的诊断指标为:TC>5.18 mmol/L,TC,1.13 mmol/L(2一9岁)或TG}1.47 mmol/L(10一19岁)，LDL-C)3.37 mmol/L,HDI}00.91 mmol/L。美国心脏病学会(ACC)建议血浆TG 1.7 mmol/L为高TG血1NS合并肾功能损害的血脂代谢紊乱以TG显著增高为特征，所以血'1'G水平的变化可以作为临床上判断NS患儿肾功能损害程度及评价调脂措施是否有效的指标之一。除了上述传统的诊断指标外，NS患者还常合并其他的血脂指标异常。近年来对这此指标与NS病情进展及预后关系的研究成为热点，以期对儿童NS的调脂治疗提供更全面、安全、有叹的循证依据。

3.1 Lp(a)Lp(a)是一种在结构L与LDL类似的脂质，是导致Ns合并心血管事件的一个独立危险因素。lus患者血Lp(a>水平增高的原因可能由蛋白尿直接引起，也可继发于蛋白尿引起的其他表现，如低清蛋自血症导致的血浆胶体渗透压降低氧化Lp(a)}ox-坏(a)〕已被证明具有比坏(a)更明显的致动脉粥样硬化作用.其含量和血浆清蛋白水平呈负相关，与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发生和进展有着密切的联系”血ox-Lp(a)水平的升高在一定程度上促进了pZ-GP j-Lp(a)复合物的形成有研究表明，该复合物与儿童Ns病情的进展有密切联系，或，叮成为评估NS患儿脂代谢紊乱及肾功能损害程度的一个指标’2日前，如何降低NS患者Lp(a)，尤其是一匀的水平有待进一步探讨，但其作为与NS病情进展密切板关的危险因索，仍有着重要的临床意义

3.2脂联素(ADPN)ADPN是一种由脂肪细胞特异表达和分泌盯兰日质激素，其可能具有抗动脉粥样硬化和抗感染作用二}DP\水平的增高可能是参与脂肪组织在脂代谢紊乱时产生断愁屯代偿反应在NS病程的不同阶段，血浆.4DPN的水平亦有沂变化，这与ADPN可缓和脂代谢紊乱导致的内皮细胞损伤吉天有研究指出NS极期患儿，其血浆和尿液的ADPN水平几有几健康儿童，激素耐药患儿的ADPI}水平较激素敏感患几三苦万高在激素耐药患儿中，ADPN水平的升高可提不脂肪之绍畏代偿,NS预后不良。NS患者尿ADPN水平较血浆ADP\井二付疾病的预示作用更为灵敏，且对十儿童NS患者，尿液二二刃GJJ取更便捷、可操作性强，所以检测尿ADPN较血.4DP\贾勇}多床意义

3.3非HDL(non-HDL)2004年美国肾脏基金会(iV Kr')在其制泛U”慢性肾脏病(CKD)”透析患者生存质量指南(K/DOi)1提出了一项评估CKD患者血脂的新指标—non-HDL-rn-}n-HDL等于TC减去HDL-C，故，ion-HDL中的胆固醇工妄毛I_I)L中的胆固醇，与LDL具有很好的相关性，其日的在于监几全邵具有致动脉粥样硬化作用的胆固醉。K/DOQ1建议,-宫丁皿症的患者，其调脂治疗的目标是使non-HD1}3.38 mn上L一ACC/美国糖尿病学会(ADA)指出，non-HDI,是比LI>L更呀地用于识别心血管和代谢系统疾病高危人群的指标X011年欧洲心脏学会和欧洲动脉粥样硬化学会(ESC/EAS)F}指异常指南推荐将non-HDL作为调脂治疗的参考指标1

3.4胆红素)、体内的全部胆红素均来源十血红素的降解胆红素是一种强大的内源性抗氧化剂，能有效清除氧自由基，抑制脂贡龙其是LDL的氧化修饰，从而防止动脉粥样硬化的发生NS亚指代}}J紊乱的患者，其血胆红素水平显著降低，导致血脂a}清除代:射障碍，引起高脂血症，因此，低水平胆红素可能与入5脂代谢紊乱的发生有关。R_期监测血胆红素水平将有助于Ns患儿合并脂代谢紊乱的早期干预治疗一5气4 NS脂代谢紊乱的治疗NS合并高脂皿症的治疗应采取以治疗原发病为主，调脂药物治疗为辅的综合性治疗方一案激素敏感型NS患儿继发的脂代谢紊乱随病情的缓解.配合饮食治疗可消除。对于激素耐药型NS患少[应在治疗原发疾病及调整饮食的基础上加用降脂药物，以期达到降低血脂，改善预后的日的

4.1饮食治疗NS脂代谢紊乱想儿应洗择以优质带白及不愉和脂肪酸为主的饮食〕降低饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，增加不饱和脂肪酸的摄人，并控制饮食总热量(在VS早期，予以优质蛋白1.0-1.5郭(kg}d);对频复发、激素依赖及激素耐药的NS患儿应减少蛋白摄人量，建议为0.8-0.9郭(kg·d);控制饮食中的脂肪人量小于每日饮食摄人总热量的30%，饱和脂肪酸人量小于每日饮食摄入总热量的10%,胆固醇人量<7.8 mmol/Lw}}_4.2药物治疗对NS脂代谢紊乱患儿，在拧制饮食治疗后仍存在高脂血症，其LDT水平持续>4.16一4.94 mmol/L时，需要加用药物进行千预治疗

4.2.1他汀类药物他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，对降低血浆胆固醇水平有较强的作用他汀类药物可直接作用于合成胆固醇的靶器官，抑制肝内胆固醇合成，并刺激肝脏内LDI受体合成增多，从而促进r_DL和V I,DL通过受体途径代谢.降低LDL水平_〕Prcscott等指出，HMG-CoA还原酶抑制剂的短期应用是安全、有效的，其丁在儿童期降低血胆固醇水平，以减低动脉粥样硬化发生的风险近年来有学者提出，即使使用常规剂量,HMG-CoA还原酶抑制剂导致的血中游离降脂药物过多，合并存在的低清蛋白血症，可能会引起近端肌肉疼痛和不适在他汀类药物治疗前及治疗期间均应注意低胆固醇饮食在服药期间，需监测肝肾功能，并注意难以解释的弥散性肌痛的出现。如出现以上症状，需考虑暂停或终止治疗。虽然他汀类药物针对成人NS脂代谢紊乱患者降脂治疗已被V}明有较好的疗效，井可能延缓CKD的进展但对于激素耐药及持续脂代谢紊乱的儿童患者，其应用尚缺乏随机研究证据，需在以后进行更多的前瞻性对照研究，以对该降脂药物在儿童应用的有效性及安全性进行综合评估

4.2.2苯氧酸类(贝特类)药物苯氧酸类药物是苯氧酸的衍，}物通过影[l@蛋白的合成、转运和分解代谢，改变多种脂蛋白的水平笨氧酸类药物通过激动过氧化物酶体增生物激活受体一。(PP}11t-a)使I'(:降低，HDL增高主要用于降低TG，对于以高TG血症为王要表现形式的脂代谢紊乱患儿是首选的降脂药物。苯氧酸类药物除犷通过纠止血脂异常外，还能通过防止血液凝固、促进血栓溶解、减少动脉粥样硬化炎性反应等调脂外的途径来发挥抗动脉粥样硬化作用。苯氧酸类药物最常见的不良反应为胃肠道反应及氨基转移酶轻度升高，因此在服药期间，需检测肝功能，并注意消化道症状。

4.2.3烟酸类药物本药可通过降低脂肪组织内环磷酸腺昔(CAMP)，使TG脂肪酶活性降低，从而影响TG和V LDL的合成;亦可增强LPT，的活性，加快VLDL的分解，从而使血TG降低;还可通过抑制HMC-CoA还原酶，使血浆T(二降低。因此，烟酸类药物是混合型高脂血症的首选用药。烟酸类药物不良反应较多，常见的有面红，皮肤痰痒、胃肠道反应，肝毒性，高血糖、糖耐量减低，诱发痛风性关节炎等。目前已很少使用。

4.2.4重组生长激素(rhGH)生长激素(GH)是体内的主要合成激素，是垂体中含量最丰富的激素,GH主要诱导肝脏产生胰岛素样生长囚介1(IGF'-1),GH通过IGF-1促进氨基酸进人细胞，能加速蛋白质合成，刺激骨骼生长、抑制糖原消耗、加速脂肪吸收和利用，促进生民发育。胰岛素样生长因子结合蛋白一3(TGFBP-3)是IGF-1的激活因子，可以结合血清中95%以上的IGF-1，二者结合后可激活1GF-1与特异组织及相应受体结合，发挥其生物功能’。20GH调节血脂可能通过以下2个途径:(1)诱导肝细胞、肌细胞产生GH介质，起间接作用;(2)直接作用于靶细胞产生生理效应。外源性的:hGH可以通过上调肝脏GH受体的表达而降低TC,TG和LDL水平，为NS高脂血症的治疗提供一条新的治疗思路

4.2.5中草药NS属于中医“水肿”范畴，其形成机制与正气不足、气滞、血疲、水停等有关。治宜益气活血、化疲通络、温补肾阳、化气利水之法。黄EE当归合剂能有效减少尿蛋白，调节血脂，提高血清清蛋白水平，改善高凝血症，调节机体免疫力。冬虫夏草不仅能提高机体免疫力、升高血浆清蛋白、降低尿蛋白排泄量，还可纠正脂代谢紊乱状态，对降低NS近期复发率也有一定作用。

4.3其他治疗对症支持治疗，如预防感染、利尿消肿、降血压、防止血栓形成等治疗有助于缓解病情，延缓疾病进展，对NS脂代谢紊乱的控制有积极作用。减轻体质量对高脂血症的治疗也有一定的临床意义，有证据表明，对体质量在激素治疗前后未有明显减轻的NS患儿，其高脂血症也将持续存在。

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