慢性肾脏病及透析患儿的疫苗接种

感染是导致慢性肾脏病进展及病情恶化的重要原因之一最为多见的感染有肺炎链球菌、HBV及流感病毒在全球范围内，肺炎链球菌是细菌性肺炎和中耳炎的最常见病原，是细菌性脑膜炎的主要病原菌。2000年以前，美国每年大约有3000例脑膜炎、5万例菌血症,50万例肺炎和700万例中耳炎是由肺炎链球菌引起的但是，随着肺炎链球菌疫苗的推广，这一切正在改变当前美国急性细菌核心监测覆盖的地区，侵袭性肺炎链球菌感染发生率估计为13.8/10万，病死率为1.5/10万，大约每年致4425例死亡。我国有研究提示，肺炎链球菌也是我国儿科一临床感染病例的重要致病菌。青霉素耐药和多重耐药菌株的传播，肺炎链球菌感染对公共健康的危害增加，这一点在我国尤为突出WHO表示，接种疫苗是目前预防儿童感染肺炎链球菌疾病的最有效方法。乙型肝炎(乙肝)在世界范围内广泛流行，主要侵犯儿童及青壮年。血液透析的患儿更是HBV易感染的高危人群。在过去的40年中，对HBV的病原学、流行病学及HBO的公共卫牛控制等进行了大量的研究，HBV疫苗及有效的预防策略已用于控制全球性乙肝流行。我国是乙肝高发地区超过150个国家已将乙肝疫苗纳人到计划免疫中〔流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的具有高度传染性及极其广泛的传播性疾病。HBV疫苗应该在终末期肾病前，即在依赖血液透析治疗和家庭腹膜透析治疗前进行接种。这些患儿接种HBV疫苗、肺炎链球菌疫苗及灭活流感病毒疫苗被引起重视美国疾病控制中心(CDC)建议小儿慢性肾脏病及进行血透的患儿应接种灭活病毒疫苗或细菌抗原疫苗，禁用减毒活疫苗，定期监测，及时补种或加强。美国免疫实践指南咨询委员会(.4CIP)的指南列出了常见疫苗及推荐慢性肾脏病及慢性透析患者的疫苗接种，少补强调接种的3种疫苗是HBV、灭活流感病毒及肺炎链球菌疫苗，见表1木文就这3种疫苗的接种情况进行阐述

1 ABV疫苗

1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查结果显示，我国人群HBV感染率为57.63%,HbsAg流行率为9.75 070。据此推算，全国有6.9亿人曾感染过HBV，其中约1.2亿人携带HBsAn，现有慢性乙肝患者约2000万例，每年约有30万人死于HBV感染有关的慢性疾病。HRV疫苗及有效预防策略已用于控制全球性乙肝流行，超过150个国家已将HBV疫苗纳人到讨-划免疫中。随着计划的实施，10一15年儿童感染HBV将减少，由感染HBV引起肝硬化及肝癌的病死率也将下降。第1个可用的HBV疫苗是从慢性HBV感染者血浆中提取的HBsAg纯化而成，称为血源性疫苗，是第1代HBV疫苗。HBsAg是HBV的外壳物质，能刺激机体产生乙肝保护性抗体，同时其本身无核酸，不具备感染性，因此可作为制备疫苗的材料。血源性HBV疫苗免疫原性强目安全，但由于疫苗原料来源和较高的纯化技术及灭活要求，使生产受到了限制，不能满足需要随着分子生物学的发展，开辟J'用基因工程的方法制备乙肝疫苗的途径，J第2代HBZ'疫苗。将乙肝表面抗原基因克隆到质粒中，转染酵母细胞或哺乳动物细胞，通过基因重组及细胞培养的方法表达乙肝抗原。重组DATA疫苗一以少。限制的产生疫苗，并与血源疫苗达到同样的效果，在许多国家中广泛应用重组疫苗曾先后采用过大肠杆菌系统、啤酒酵母细胞系统、哺乳动物细胞系统和牛痘病毒系统的重组乙肝疫苗。日前多用酵母基因的重组疫苗。ACIP认为儿童患有慢性肾脏病和长期接受血液透析治疗接种HBV疫苗可获得更高血清转化率和抗体滴度，效果较成人更好，因此推荐在终末期肾病前(依赖血液透析治疗和家庭腹膜透析治疗)就进行接种无论儿童或成人接种小于推荐剂量时均应增加接种次数有研究认为对无应答者可给子小剂量IL-2以促进抗一HB、反应，同时加大疫苗剂量提高反应率注射部位应在上臂三角肌。注意与卡介苗接种部位分开，一般右臂接种乙片于疫苗，左臂接种卡介苗。不主张臀部接种，因为臀部脂肪丰富，妨碍人体对乙肝疫苗的吸收，不能诱生足够的抗体一般注射3次，时问分别为0,1,6个月，共3次接种，即0,1,6个月免疫程序。免疫原性取决于肾功能不全的严重程度尽管缺乏儿童血液透析患者接受标准剂量疫苗接种效应的相关报道。在对疫苗有反应的透析患者中，乙肝表面抗体未达到保护水平(<10 IU/L)的患者可发生严重乙肝感染血清学检查应在最后一次接种后1--2个月进行血清学检查需检测乙肝表面抗体的量(>10 IL/L具有保护作用)。透析患儿的加强剂量需根据每年测定的乙肝表Ill抗体水平来确定当乙肝表面抗体水平<10 1L'/L时需进行加强剂量接种。

2流感病毒疫苗

fIV包含3个病毒株(流感A H31V2亚型，Hlyl亚型和流感B各1株LAIV是多化合价疫苗。LAIV获准仅用于健康、未奸娠的249岁人员因为这2种疫苗均是在鸡胚中生长，对鸡肉、鸡蛋蛋白有过非常严重过敏反应的人和对疫苗的其他成分过敏的人均不能接种。基本的抗原类型有3个属或型.A,玖C抗原性转移是流感A主要的变化，一种称为血凝素(HA)，另一种称为神经氨酸酶(N,4)，是划分流感病毒亚型的依据，其抗原性易发生变异抗原性转移仅发生在流感A病毒，如果毒株可以感染人类并目_能够在人与人之间以传染的方式有一效传播，并且很少或没有预先存在免疫的情况下.将导致大流行自从1997年在亚洲、非洲、欧洲、中东引起罕见但非常严重感染的流感:}亚型HSN1被鉴定出来，这些地方病毒也存在于家养或野生的鸟类中流感被认为是不能消灭的疾病，鸟类是所有已知的流感病毒的自然宿主猪也能够维持某些流感A病毒亚型的流行。消灭在所有动物宿主流行中的流感A病毒是不可能的。每年的流感免疫在9月份开始或有疫苗的时候，一直持续至次年2月份以后。

2.1 TIV下列患者应每年接受火活流感病毒疫苗:并发症发生风险较高的患者、接受过规律性药物治疗或住院治疗的肾功能不全患者、糖尿病等代谢性疾病患者、血红蛋白病患者或免疫缺陷病患者(包括药物引起和HIV感染引起)。

2.2 LAIV的禁忌证肾功能不全、糖尿病等代谢性疾病、血红蛋白病患者或免疫缺陷病(包括药物引起和HIV感染引起)。以仁患儿不适合接种T,AIV，而应接种灭活疫苗对灭活疫苗的血清抗体反应，要依据年龄和之前存在的抗体水平在之前有抗体的个体，应答主要是抗HA的IBC，而在没有抗体的儿童，全身的IgM抗体可能较明显。流感病毒特异抗体形成细胞数目(1T"C)在外周血接种1周后达高峰，在之前有抗体的健康个体，血清抗体水平在接种后2一4周达高峰，但在没有抗体的人中，高峰可能在4周以后、、细胞免疫.CD4十和CD8+细胞在流感免疫，起重要作用，与毒株特异性抗体反应相比，在亚型间存在更多交叉反应，识别更多的保守表面蛋白的抗原决定簇和(或)内部的病毒蛋白。GD4十T淋巴细胞为抗体反应提供帮助和诱导CD8'T淋巴细胞JL童中的免疫原性:6个月}9岁未进行流感免疫的儿童需要2剂TTV至少间隔1个月，可以产生满意的抗体反应。如果年龄未满9岁的儿童在第1个流感季节仅给1剂TTV，那么下一个流行季节应该予2剂。在以后的流行季节，9岁以下的儿童应该每年给子单剂接种，无需考虑以前给予的接种次数。9岁以上的儿童只需要1剂，不用考虑以前的流感接种史较大儿童推荐的注射部位为二角肌，婴儿和稍小儿童最好的部位为臀部前外侧。流感被认为是不能被消灭的疚病，消灭在所有动物宿主流行的流感A病毒是不可能的，因为流感病毒可快速改变他们抗原性的能力。因此频繁更新疫苗以及获得有效消灭人群流行的流感病毒的疫苗是现实中不可超越的实际障碍。

3肺炎链球菌疫苗

在1911年就开始研发肺炎链球菌疫苗。但因20!址纪40年代青霉素的使用，疫苗研发一度中断。后来研究发现，即使使用了抗生素，仍然有很多患者死亡。因此，20世纪60年代后期，研发多价肺炎链球菌疫苗再度开始。目前有7价肺炎链球菌结合疫苗(PCV7)和23价肺炎链球菌多糖疫苗(PPV23)新的7价肺炎链球菌结合疫苗通过使荚膜多糖与载体蛋白(从白喉杆菌提取的CRM197)结合从而形成更有效的结合疫苗，在2岁以下儿童中免疫应答好，抗体活性大，能产生免疫记忆。PPV23(包括的血清型有1,2,3,气凡6B,7F,8,9N,9V,10A,11A,12F,14,15B,17F,18C,19A,19F,20、22F,23F和33F型卜由于多糖为T淋巴细胞非依赖性抗原，因此，2岁以下儿童对一此疫苗缺乏有效的免疫应答〕保护2岁以下儿童可使用PCV7.13价(7价加上1,3,5,6A,7F和19A型)是结合疫苗(PCV13),2010年2月在美国注)])J一巨市，替代PCV7用于儿童免疫。推荐PPV23疫苗接种的高风险人群包括慢性肾衰竭、肾病综合征及肾移植后免疫抑制患者。6-59个月的患儿无论其健康状况如何均可常规接受PC V7免疫接种。这项推荐也适用于因慢性肾衰竭或肾病综合征等疾病引起的免疫抑制儿童。国内报道279株肺炎链球菌的耐药模式分析结果发现最多见的耐青霉素/头抱吠辛/红霉素模式，占48.0%。从各地耐药模式来看，上海、广州和深圳3个城市的分离株耐药模式相对集中，各约有50%的菌株为耐青霉素/头抱映辛/红霉素模式。北京分离株耐药模式分布较为分散，耐青霉素/头抱吠辛/红霉素模式仅占25.4clc}4地多重耐药率为66.7%一88.50%其所包含的7种血清型所导致的浸袭性肺炎链球菌疾病(IPD)占所有IPD的80%左右〕2006年至2007年在我国所有代表险的儿童医院(北京儿童医院、复旦大学附属儿科医院、l、一州儿童医院和深圳儿童医院)5岁以下住院肺炎儿童中临床分离到279株肺炎链球菌。分析发现主要的致病肺炎链球菌血清型依次为19F,23F}6B,14,4,9V,18C，这7种血清型占所有致病肺炎链球菌血清型的81%。这说明PCV7在中国同样具有较高的血清型覆盖率一。改善全球肾脏病预后(KD 1G0,2005)也特别推荐慢性肾脏病患者应用流感病毒疫苗、HBV疫苗和肺炎链球菌疫苗的免疫接种指南，见表2}

4其他疫苗

慢性肾衰竭及透析患儿的疫苗接种:ACIP和美国儿科学会对一慢性肾衰竭及透析的患儿疫苗接种制定了特异性指，建议如疫苗接种:脊髓灰质炎火活疫苗、百白破疫苗、水痘带状疤疹疫苗、麻疹、流行性腮腺炎、风疹疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗、B型流感嗜血杆菌疫苗、肺炎链球菌疫苗及流感疫苗。但肾病综合征及狼疮肾，除乙肝疫苗、肺炎链球菌疫苗及流感疫苗，以上其他疫苗不建议使用。国外儿科肾脏多中心对慢性肾衰竭及透析患儿疫苗接种的特异性指南进行了实施，证实可大大降低L述疾病的发生率[13-15]。慢性肾衰竭及透析患儿的其他疫苗接种如下[16-17]。

4.1脊髓灰质炎慢性肾衰竭及透析的患儿可以接种脊髓灰质炎灭活疫苗，禁用减毒活疫苗，大部分患儿接种后可产生有效抗体。标准剂量接种3,4次，每次间隔2个月。

4.2百日咳、白喉、破伤风慢性肾衰竭、透析及移植后的患儿和健康人一样建议接种百白破疫苗，可以产生保护性抗体。儿童在2,4,6,15个月时，5,10岁时各接种1次。

4.3水痘带状疙疹水痘带状疤疹疫苗是减毒活疫苗，禁用于免疫抑制的患儿。慢性肾衰竭、透析及移植前的患儿建议接种水痘带状疤疹疫苗，不推荐肾移植后患儿使用。第1次接种后2个月，监测血清抗水痘带状疤疹病毒抗体IgG水平以决定是否第2次接种

4.4麻疹、流行性腮腺炎、风疹麻疹、流行性腮腺炎、风疹疫苗是减毒活疫苗，禁用于免疫抑制的患儿。慢性肾衰竭、透析及移植前的患儿建议接种麻疹、流行性腮腺炎、风疹疫苗。第1次在15--18个月时接种，再接种需在第I次接种1个月后。第2次是否接种根据患儿接种后测定的血清转化率而定。

4.5甲肝甲肝疫苗为灭活病毒疫苗。不推荐所有的慢性肾衰竭、透析患儿接种甲肝疫苗。用于患丙型肝炎及慢性肝病的患儿。6个月内接种2次。甲肝疫苗的免疫性好大多能获得保护性抗体。4.6 B型流感嗜血杆菌R型流感嗜血杆菌结合疫苗用于2个月一5岁婴幼儿，不推荐给5岁以上儿童接种。2,4,6,15个月各接种1次，>24个月时可加强1次。J漫性肾脏病患儿肾病综合征、慢性肾衰竭、透析患儿)特别应提出应用流感}HBV和肺炎疫苗的免疫接种。接种疫苗是特异性的预防措施，对慢性肾脏病及透析患者提供有效的预防保护。

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