左乙拉西坦单药治疗6个月至4岁癫(癎)患儿的临床疗效、维持剂量及安全性研究

50%以上的癫病在儿童期起病，以1岁左右发病率最高，因此，对婴幼儿癫痈的药物治疗在选择用药时更应注重其药物的疗效及安全性。新癫痈药左乙拉西坦因具有独特的抗癫响作用机制、良好的药学特征和较轻的不良反应而得到临床广泛应用，国内外临床试验证明，左乙拉西坦用于儿童和成人各型癫痈的单药或添加治疗，均显示出可靠的疗效及较好的安全性。但目前左乙拉西坦的药物说明书尚未列出可用于4岁以下儿章癫病的适应证，而近年来国内已有左乙拉西坦用于治疗婴儿痉挛症的报道，但对4岁以下癫痈患儿左乙拉西坦单药治疗的临床疗效及安全性评估报道较少，囚此，为评估左乙拉西坦在4岁以下儿童癫病治疗中的临床疗效和安全性及摸索其起始剂量和维持剂量，笔者对本院40例6个月至4岁不同类型癫痈患儿进行了左乙拉西坦单药治疗的开放性、自身对照研究，现步陡道如下。1资料与方法1.1一般资料选择2010年11月至2012年3月本院儿科门诊和住院部诊治的癫痈7患儿40例为研究对象，其中男18例，女22例，年龄6个月至4岁，中位年龄2.6岁。6个月至1岁者8例，>1--2岁15例，>2一3岁12例，>3一4岁5例。按1981年国际抗癫病联盟的癫病分类标准，40例中全身强直阵挛性发作14例，全身强直发作9例，全身阵挛性发作8例，部分性发作继发个身性发作5例，复杂部分性发作4例27例患儿末找到病因，占67.5%;头部11RI显示可能与癫痈相关的脑结构异常者13例(32.5}7})，其中脑发育不良3例颅内感染2例，脑FI质异常2例，脑积水2例，蛛网膜囊肿2例，神经皮肤综合征1例，脑出血1例。常规脑电图检查17例，动态脑电图检查23例，其中癫病发作时脑电图14例，发作间期脑电图26例，脑电图由脑电图室专职医师负责完成，40例患儿脑电图均显示有痈样放电人选标准:(1)人选患儿均符合1981年国际抗癫痈联眼的癫I'7分类标准;(2)无其它严重器质性疾病;(3)有详细的癫'17发作记录;(4)患儿初次口服抗癫病药物治疗，并取得家属知情同意后行左乙拉西坦单药治疗;(5)每隔3个月定期复诊，复查血常规、尿常规、肝肾功能及脑电图。1.2方法1.2.1药物治疗方法左乙拉西坦(0.25g/片，比利时UCBS.公司生产，批号H20060377)起始剂量为10mg(kg}d)，分2次口服，治疗观察1周后视癫痈发作情况调整左乙拉西坦剂量，最后维持剂量为10~50mg/hg。1.2.2临床疗效判定根据中华医学会第一届全国癫'I'7病学术会议制定的四级疗效判定标准，以患儿人组前每月癫,i.}发作次数为基线，维持剂量治疗6个月后月平均发作次数与之相比较:(1)控制:无发作;(2)显效:发作频率减少〕75%;(3)有效:发作频率减少75%一50%;(4)无效:发作频率减少<50%按下列公式计算总有效率:总有效率=控制率+显效率十有效率。1.2.3脑电图判定人组时脑电图与治疗后3,6个月时的脑电图进行比较:(1)正常:病样放电完全消失;(2)明显好转:病样波减少)50%;(3)好转:响样波减少25%一49%;闯无变化:痈样波减少<251.2.4不良反应观察家属密切观察左乙拉西坦治疗后患儿出现的不良反应，记录不良反应出现的时间、临床表现、持续时间和处理情况等2结果2.1临床疗效分析45%(18/40)的患儿癫病发作完全控制，22.5%(9/40)的患儿显效，7.5%(3/40)的患儿有效，25%(10/40)的患儿无效，总有效率75%(30/40)，见表1。2.2不同维持剂量与临床疗效的关系40例癫痈病患儿中有1例因出现皮疹而终止左乙拉西坦治疗。维持剂量10}20m副(kg·d)治疗癫病发作完全控制率loo%(s/s)，其中起始剂量及维持剂量为l0mg/(kg·d)者3例;>20}30m剔(kg·d)治疗癫病发作控制率s0%(8/16)，显效率50%(8/16);>30}40m剔(kg·d)治疗癫病发作控制率40%(4/10)，显效率10%(1/10)，无效率s0%(s/10);>40一s0m舒(kg·d)治疗癫病发作控制率12.s%(1/8)，有效率37,s(3/8)，无效率s0%(4/8);平均维持剂量34.8mg/(kg·d)。2.3脑电图改变患儿脑电图有明显改善，6个月后脑电图完全正常者3例，10例患儿脑电图明显好转，18例好转，仅8例患儿脑电图无明显变化，无放电增加者，见表2。2.4不良反应40例癫病患儿治疗中1例出现皮疹终止左乙拉西坦治疗;;2例患儿治疗初期出现食欲减退，伴恶心等胃肠道反应，3d后胃肠道反应自行缓解;3例出现嗜睡，用药1周后逐渐缓解;1例表现为脾气暴躁、烦躁,10d后此症状逐渐消失。除1例出现皮疹终止左乙拉西坦治疗外，其余患儿未见血尿常规异常及肝肾功能损害。3讨论左乙拉西坦是90年代发展起来的一种与传统抗癫痈药作用机制不同的全新的抗癫病药，它能特异地与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合，从而抑制癫痈环路中的异常放电，阻断癫'I}}1的发生;此外，它具有高度渗透性，极易溶解，口服绝对生物利用度接近100%,2d即可达到稳态血药浓度;吸收程度不依赖于剂量，无沦单剂量或多次给药，血药浓度与剂量呈线性关系;不易与血浆蛋白结合，代谢率极低;大部分以原形通过尿液排出，不经肝脏代谢，也不产生酶诱导作用，不会影响其他抗癫响药的药动学一0。因此，左乙拉西坦被广泛应用于国内外成人及儿童各型癫病药物治疗的单药或添加治疗。国内学者翟琼香等8对62例不同类型癫痈患儿进行左乙拉西坦单药治疗的研究表明，完全控制发作38例，占61.3%，显效8例，有效9例，总有效率为88.7%，这说明左乙拉西坦单药治疗小儿各型癫痈有良好的临床疗效。本研究结果表明，癫痈发作完全控制者18例(45%)，显效9例，总有效率75%(30/40)，提示左乙拉西坦单药治疗6个月至4岁儿童癫痈临床疗效肯定，其中对全身强直阵挛性发作及全身阵挛性发作疗效较明显，本研究中癫痈发作的分类主要依据患儿家属描述的临床表现及脑电图结果，其中以全身强直阵挛性发作患儿最多，分析其原因可能与该类型临床表现最引人注目，易被家属发现与描述有关。本文研究<4岁儿童癫'控制率与国外文献报道左乙拉西坦单药治疗<4岁儿童癫病控制率(62%)-9〕稍低，可能与种族不同有关。显而易见左乙拉西坦治疗<4岁儿童各型癫痈疗效确切，安全。本研究中左乙拉西坦的起始剂量为10m郭(kg}d)，结果表明，部分患儿可明显减少癫痈发作或完全控制癫病发作，维持剂量10一20m郭(kg·d)即完全控制癫病发作者5例，其中起始剂量及维持剂量为10m剔(kg·d)者3例，平均维持剂量为34.8m郭(kg}d)，与国外剂量相比偏小，故笔者认为，应用左乙拉西坦治疗6个月至4岁儿童癫病可尝试从小剂量开始10m(kg·d)〕，遵循个体化治疗原则，视临床疗效情况逐渐增加剂量，以最小的维持剂量达到控制癫痈发作本研究结果还发现，左乙拉西坦剂量>40mg/(kg·a)仍不能控制癫痈发作者，继续增加其剂量将不能提高其控制率，应考虑复杂型癫病，给予联合其他抗癫痈药物治疗，病情得到控制，则避免其大剂量应用而引起的副作用，提高了儿童癫痈治疗效果脑电图作为大脑活动的外在表现，在癫病的诊断和治疗中有非常重要的作用，癫痈治疗的目标不仅是控制临床发作，还应有效减少或消除病样放电，因此脑电图是评价临床效价的重要客观指标之一。本研究中有3例患儿脑电图完全恢复正常，25.6%(10/39的患儿脑电图明显好转，仅20.5%(8/39)的患儿脑电图无变化，这表明左乙拉西坦可减少放电，与国内报道一致〔“国内外对左乙拉西坦治疗<2岁儿童癫痈的报道中未见明显不良反应，主要不良反应为食欲减退、恶心、偏执、易激惹、嗜睡、脾气暴躁，上述不良反应轻，能逐渐自行缓解。本研究采用左乙拉西坦治疗均征得患儿家属同意，有1例因皮疹而终止治疗，表现为食欲减退、恶心等胃肠道反应者2例，3例出现嗜睡，1例表现为脾气暴躁，上述不良反应轻，在治疗约1周左右后自行缓解。除1例因皮疹终止左乙拉西坦治疗外，其余患儿定期复查血常规、尿常规、肝肾功能等均未见明显异常，由此可见左乙拉西坦具有较好的安全性。总之，单用左乙拉西坦治疗6个月至4岁儿童各型癫病临床效果好，总有效率75.0%，可减少脑电图'n样放电，不良反应轻，无需特殊处理，继续用药不良反应症状可自行消失，亦无肝肾功能损害，笔者认为此药可作为治疗6个月至4岁儿童各型癫'I}的首选药物，供同仁参考。但本研究观察时间较短，且样本病例数较少，其远期疗效及其安全性有待进一步观察。参考文献 Chhun S,Jullien V,Rey E. Population pharmacok inetics of levetiracetam and dosing recommendation in children with epilepsy[J].Epilepsia,2009,(05):1150-1157.丁伯君,邓艳春,张文娟. 左乙拉西坦添加治疗难治性癫痫的疗效和安全性分析[J].中国临床神经科学,2011,(02):189-191.doi:10.3969/j.issn.1008-0678.2011.02.016.甘靖,罗蓉,吴惧. 左乙拉西坦治疗儿童癫痫164例的开放性研究[J].实用儿科临床杂志,2010,(16):1270-1272.Callenbach PM,Arts WF,ten Houten R. Add-on levetiracetam in children and adolescents with refractory epilepsy:Results of an open-label multi-centre study[J].European Journal of Neurology,2008,(04):321-327.Giroux PC,Salas-Prato M,Theoret Y. Levetiracetam in children with refractory epilepsy:Lack of correlation between plasma concentration and efficacy[J].Seizure-European Journal of Epilepsy,2009,(08):559-563.黄亚玲,徐三清,刘京华. 左乙拉西坦治疗婴儿痉挛症的疗效[J].实用儿科临床杂志,2008,(24):1919-1920.doi:10.3969/j.issn.1003-515X.2008.24.018.刘腾,赵志刚. 左乙拉西坦的药理和临床评价[J].中国新药杂志,2007,(09):733-755.doi:10.3321/j.issn:1003-3734.2007.09.020.翟琼香,丁健,戴启麟. 左乙拉西坦单药治疗小儿癫痫的自身对照研究[J].中国神经精神疾病杂志,2010,