重组人血小板生成素治疗儿童免疫性血小板减少性紫癜的临床疗效观察

免疫性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一组以自发性皮肤黏膜出血、外周血血小板减少、骨髓巨核细胞数正常或增多为主要特征的免疫性疾病，约占儿童出血性疾病的25%～30%，是小儿最常见的出血性疾病。多数儿童ITP病程为自限性经过，但仍有约10%～20%患儿对于目前糖皮质激素和大剂量丙种球蛋白为主的治疗方案反应差，病程迁延持续或易反复，极大影响了患儿的生活质量[1]。本研究所使用重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin， rhTPO)是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性TPO极为相似。在巨核细胞的增殖、分化、成熟及血小板生成方面起重要调节作用。已有成人多中心临床试验结果表明，rhTPO可一过性升高ITP患者的血小板计数，安全性较好[2]。本研究通过对应用rhTPO治疗儿童免疫性血小板减少性紫癜的临床资料的分析，探讨儿童患者使用rhTPO的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本研究参考ITP国际共识中的ITP诊断标准和疗效分析，统计2011年3月～2012年12月，在我科就诊并采用rhTPO 治疗的12例ITP患儿[3]。接受rhTPO治疗的条件为：存在活动性皮肤黏膜出血和(或)血小板计数低于30×109/L，采用常规皮质激素和静脉丙种球蛋白治疗4周以上无效的ITP患儿。男5例，女7 例;年龄1.9～8.9岁，平均4.75岁;病程4～38周，平均16.5周。其中9例有不同程度的皮肤黏膜出血(7例鼻衄，1例齿龈出血， 1例广泛皮下淤斑)，1例合并硬膜下血肿，2例无活动性出血症状;采用rhTPO治疗药前血小板计数(3～30)×109/L，平均 14.4×109/L。

1.2 治疗方法：采用重组人血小板生成素注射液(三生制药， 15 000 U/ml)，依据药物说明使用剂量及方法为：300 U/kg，1 次/d，皮下注射。连续给药至血小板计数大于80×109/L，最长连续给药时间不超过14 d。血小板≤10×109/L或有明显出血倾向者，予输注单采少白细胞血小板悬液，必要时对症支持治疗。

1.3 观察指标：①监测rhTPO治疗前后血小板的变化情况，第1 周隔日检测血常规，第2周每周检测2次血常规密切观察血小板计数，并记录血小板计数最高值及达峰时间。②评价临床疗效，统计用药时间。③治疗结束后每周监测血常规，随访3个月。

1.4 参考标准：ITP疗效判断标准参照成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识拟定的ITP疗效标准[4]：完全反应(CR)：治疗后PLT≥100×109/L且没有出血;有效(R)：治疗后PLT≥30×109/L并且至少比基础血小板计数增加2倍，且没有出血;无效(NR)：治疗后PLT<30×109/L或者血小板计数增加不到基础值的2倍或者有出血。定义CR或R时，应至少检测2 次，其间至少间隔7 d。

1.5 统计学分析：使用SPSS 13.0对各项资料进行统计、分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血小板的动态变化及疗效：本组病例用药时间3～14 d，平均8.58 d，用药前血小板计数14.4×109/L，平均(3～30)×109/ L，rhTPO治疗第4天血小板即开始逐步升高，达峰时间4～14 d，平均10.5 d，血小板计数平均最高值为118.9×109/L，停药28 d后血小板计数平均为79.6×109/L。开始用药后有11例患儿未再发生活动性出血，仅有1例患儿因反复鼻衄输注单采血小板。疗效：完全反应(CR)8例，有效(R)2例，无效2例，总有效率为 83.33%。

2.2 rhTPO治疗前后其他血细胞计数结果比较：rhTPO治疗前白细胞(WBC)平均值为8.9×109/L，治疗后平均值为9.1×109/L，差异无统计学意义(t=0.5334，P>0.05);血红蛋白(Hb)治疗前平均值为119 g/L，治疗后平均值为122 g/L，差异无统计学意义(t=1.476，P>0.05)。

2.3 不良反应：12例ITP患儿在严密临床观察下使用了rhTPO，无一例次发生发热、皮疹等不良反应。凝血功能，肝、肾功能无明显变化。

2.4 随访： 本组病例随访3个月中，12例患儿均未再发生需要进行临床干预的皮肤黏膜出血，血小板计数均高于30×109/L，其中 4例患儿血小板计数持续正常。

3 讨论 2009年国际血液组织就免疫性血小板减少性紫癜的认识已达成新的共识，提出了初诊ITP、持续性ITP和慢性ITP的概念，同时对儿童ITP的治疗进行了规范。不再一味追求血小板计数的正常，而是以缓解临床出血症状，提高患儿生活质量为目的指导治疗。既往ITP的发病机制被定义为因循环抗血小板自身抗体加速血小板破坏而导致的自身免疫病，治疗主要立足于抑制血小板破坏和抗体的生成。而目前认为，血小板破坏增加和生成受抑在ITP的发病因素中同时存在[5]。研究表明，血小板自身抗体不仅致敏血小板，使血小板过度破坏，还可致敏巨核细胞，导致巨核细胞增殖和成熟障碍，从而使血小板生成减少，提示巨核细胞刺激作为ITP的一种治疗策略的可能性[6]。血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。本研究中所使用重组人血小板生成素是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达，经提纯制成的全长糖基化血小板生成素，与内源性TPO极为相似，具有相似的升高血小板的药理作用，安全性较好。本研究采用rhTPO皮下注射治疗，1次/d给药，12例患儿未见明显不良反应。治疗前其中10例患儿伴有不同程度的出血症状，治疗后均未再发生需临床干预治疗的活动性出血症状，患儿生活质量提高。本组资料显示，12例患者rhTPO治疗后，完全反应(CR) 8例，有效(R)2例，无效(NR)2例，总有效率为83.3%，用药前血小板平均值为14.4×109/L，治疗后血小板计数的最高值为118.9×109/L，患儿药物耐受良好，未见明显的不良反应。本组病例随访中，本组患儿随访时间大于3个月，血小板计数均高于30×109/L，未再发生活动性皮肤黏膜出血，其中4例患儿血小板计数持续>100×109/L正常，均未再发生需要干预的出血症状。 rhTPO治疗儿童免疫性血小板减少性紫癜可以明显改善出血症状，短期内可以升高血小板计数，安全性好，依从性强。我国成人的ITP的诊疗指南(专家共识)已经把rhTPO列入为一线用药，亦有多中心临床试验证实其有效及安全性[7]。可以将rhTPO 纳入初诊ITP患儿的治疗方案，但在延长其作用时间方面有待于进一步探讨。

4 参考文献

[1] 戴蕾莲,宪 莹,苏庸春,等.持续性和慢性免疫性血小板减少症的临床研究[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2012,17(6):271.

[2] 孙丽华,孟亚红.重组人血小板生成素治疗原发免疫性血小板减少症的临床观察[J].中国血栓与止血杂志,2012,18(4):158.

[3] Rodeghiero F,Stasi R,Gernsheimer T,et al.Standardization of terminology,definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children:report from an international working group[J].Blood,2009,113(12): 2386.

[4] 候 明.成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识[J].中华血液学杂志,2009,30(9):647.

[5] 范 磊,阮长耿.特发性血小板减少性紫癜发病机制[J].江苏医药,2006,32(4):357.

[6] Kuter DJ,Bussel JB,Lyons RM,et a1.Efficacy of romiplostimin patients with chronic immune thrombocytopenicpurpura:a doubleblind randomised controlled trial[J].Lancet,2008,371(5):9610.

[7] 赵 娟,邹 萍,罗 毅,等.重组人血小板生成素治疗免疫性血小板减少症的临床对照试验[J].临床血液学杂志,2009,22(9):457. [收稿日期：2014-06-14 编校：郑英善]