丙戊酸钠致Stevens-Johnson综合征1例并文献复习

Stevens-Johnson综合征(SJS)是由免疫复合物参与的一种严重变应性疾病,常由药物过敏所致。临床主要表现为皮肤弥散的紫癜性斑丘疹,融合成片,常伴随严重黏膜受累,高热,以及多脏器功能损伤,以肝功能损伤常见[1-2]。SJS患者的表皮剥脱多不严重(表皮剥脱的体表面积(10%),是SJS区别于中毒性表皮坏死溶解症(TEN)的重要依据[2]。超过100种药物可引起SJS,常见的有抗癫痼药物(AE)、磺胺类抗生素、非甾体类消炎药等。其中,在亚洲人群中,AEDs是引起SJS最常见的药物[3-5]。在AEDs中,以芳香族AEDs引起SJS最多见,其中以卡马西平发生率最高,其次为苯妥英钠和苯巴比妥[3-6]。由丙戊酸钠导致的SJS非常少见[3-7],在国内罕有报道[8],国外共有10余例报道[7⒚],且多为丙戊酸钠与其他药物合用所致,丙戊酸钠单药应用所致SJS非常少见。本研究报道1例丙戊酸钠单药所致SJS,并结合文献分析,以提高临床医师对丙戊酸钠所致SJS的认识。

1临床资料

1.1临床表现患儿,女,3.5岁,因“反复惊厥发作27d,皮疹4d,发热1d”人院。惊厥发作表现为双眼向上凝视或双眼向单侧凝视,四肢屈曲僵直,节律性抖动,呼之不应,伴牙关紧闭、小便失禁,持续3~4min自行缓解。偶有头快速后仰,伴双上肢迅速上抬一下。发作间期精神反应可。无发热、呕吐、意识障碍。院外查脑脊液常规、生化均正常,头颅MRI未见异常,EEG见阵发性慢波,头颅CT示基底核区点状钙化灶。诊断为癫痼,予口服丙戊酸钠口服液[德巴金,赛诺菲(杭州)制药有限公司,国药准字:H200ZI1435],逐渐加量至30mg/(kgd),发作控制。4d前(口服丙戊酸钠14d后)患儿出现颜面部少量红色斑丘疹,逐渐进展至躯干及四肢,瘙痒明显。继续口服丙戊酸钠口服液,予地塞米松、氯雷他定抗过敏治疗,皮疹逐渐增多。人院前1d出现发热,体温最高39.5℃,再次出现惊厥发作,形式同前。皮疹较前明显加重,融合成片,且面部、口唇黏膜出现水疱、肿胀、破溃,伴有渗液。既往曾有一次头孢类抗生素应用后出皮疹的病史。家族中无凉厥或变应性疾病患者。查体:体温37℃,脉搏1OO氏/min,呼吸9O次/而n,血压11.3/6.7kPa,体质量13吒,神志清,精神可,全身密布紫红色斑丘疹,以四肢为著,颜面部及口唇黏膜可见水疱及破溃,表面可见渗液。口唇红,口腔黏膜可见数个小米粒大小溃疡,咽充血,双侧扁桃体不大。双侧颈部可扪及数个黄豆大小的淋巴结,质软,活动好,无压痛。腹软,肝右肋下50px。尿道口红肿,余均正常。

1.2实验室检查血白细胞5.35×109/L,中性杆状核粒细胞0.01,中性分叶核粒细胞0。狎,淋巴细胞0.36,嗜酸性粒细胞比例和计数均正常。CRP20mg/L。降钙素原(PCT定量)尿、便常规未见异常。全血生化检查示ALT:139IU/L(正常值0~佃U/L),AST41IU/L,碳酸氢根21.1mmol/L,。心肌酶谱示乳酸脱氢酶308IUβ羟丁酸脱氢酶岁6IU/L,CK及C(MB正常。血氨108umol/L,丙酮酸1I3umol/L,β-羟基丁酸mmot/L,乳酸1.5mmol/L。巨细胞病毒抗体、EB病毒抗体均阴性。出凝血功能正常。感染筛查(—)。ⅤEEG示背景弥散性2.5~5.5Hz混合慢活动,前头部及广泛性2.0~2.5Hz棘慢波、多棘慢波、棘波节律,监测到肌阵挛发作和失张力发作。入院诊断:癫痼,局限性发作伴泛化,肌阵挛发作,失张力发作,SJS。

1.3治疗及转归立即停用丙戊酸钠口服液,予甲泼尼龙15mg/(kg·d),3d后改为泼尼松2mg/(lcg·d)口服,逐渐减停,共用2周,抽搐发作时予氯硝西泮0.3mg缓慢静脉推注临时止惊,继续予氯雷他定糖浆5mL,1次/d,抗过敏治疗,并予甘草酸苷20mL,1次/d,保肝治疗。人院第2天体温降至正常,皮疹稳定,2d后颜面部及双上肢皮疹颜色变暗,口唇黏膜破溃较前好转。7d后皮疹逐渐结痂脱落,复查血常规、CRP、肝功能均恢复正常。

2讨论

SJS为变应性疾病,目前认为其与TEN同属于一个连续的疾病谱系,因严重程度不同而有不完全一致的临床表现[1]。临床均表现为严重的快速进展性的皮肤、黏膜斑丘疹及疱疹,高热和多脏器受累。虽然本病发病率不高,但致死率高,后遗症严重[3砰]。在亚洲国家,玎yTEN的发病率约为每年g//100万,致死率则分别为10%和们%。由于缺乏特异性实验室检查依据,该病的诊断主要依据明确的用药史和典型皮疹形态。如皮肤脱落<10%体表面积,为SJS;如皮肤脱落>30%体表面积,则为TEN;如皮肤脱落面积处于10%和30%之间,则为阿yTEN重叠型。SJS多由药物过敏所致,关于药物引起SJS的可能性的评估方法已有文章发表[ll]。其中AEDs过敏是亚洲人群发生SJS最常见的原因。与其他药物过敏不同的是,大多数药物的过敏症状于用药后立即或短时间内迅速发生,而AEDs的过敏症状多发生于AEDs应用后1~8周[9-12]。本例患儿有明确的AE犰应用病史,且发病时间为用药后2周,为AEDs过敏的高发时间段,典型的皮肤黏膜损害伴随高热和肝功能受累,符合SJS的诊断。因为疱疹集中于颜面部,皮肤脱落面积低于10%体表面积,故诊断为SJS而不是TEN。

在容易引起SJS的AE玑中,芳香族AEλ最为常见,包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥卡西平等,且这些药物之间存在交叉过敏反应。如果其中一种药物过敏,其他芳香族AEDs不宜再用。丙戊酸钠、妥泰和左乙拉西坦被认为是芳香族AE队过敏后较安全的抗癫痼替代药物,发生过敏的概率较低[3]。丙戊酸钠单药应用导致的SJS在国内外均罕有报道。本例患儿在出现SJS之前除丙戊酸钠用药史外,无其他致敏因素可寻。且在停用丙戊酸钠之前,抗过敏治疗疗效不佳,皮疹呈进行性加重趋势,而停用丙戊酸钠之后,抗过敏治疗疗效显著。因此,本例患儿考虑丙戊酸钠所致SJS可能性大。到目前为止,SJS发病机制尚不详。研究认为SJS发病与以下因素有关:(1)遗传易感性;(2)药物在体内的代谢异常;(3)多种细胞因子参与的免疫反应。目前多认为是一种细胞毒性免疫反应,并且涉及特异性主要组织相容性复合体分子、T淋巴细胞受体和药物修饰性抗原的相互作用,尤其是Fas与FasL诱导的角质形成细胞凋亡过程在急性期起重要作用。既往有文献报道家族性SJS病例,尤其是同胞和同卵双胎患者发生的时s,提示遗传易感性在SJS的发生中发挥重要作用。HLA-B1sO2在卡马西平所致SJS患者中的高发生率进一步证实了遗传易感性与SJS的相关性。在所有AEDs中,芳香族AEλ包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠所致的SJS发生率最高,有研究认为SJS的发生与芳香族AEh代谢过程中产生的有毒代谢物质有关,这些代谢物质可能对角质形成细胞产生直接的毒性作用。此外,病理研究发现,在SJS病变处皮肤、血液和(或)疱液中能发现一些重要的细胞因子,其中最重要的为TNF-α及几s/FasL[1R]。Fas在多种细胞包括角质形成细胞表面均有表达,其配体FasL在正常情况下仅在角质形成细胞的细胞内低表达,而在SJS患者几sL则大量表达,且出现在细胞表面。大量邻近的角质形成细胞表面的Fas与几sL相互作用,从而诱导细胞凋亡,形成广泛的表皮细胞坏死。关于SJS的治疗,一旦确诊SJS,应立即停用致敏药物,越早停用预后越好[2]。

需要注意的是,AE过敏时,停用AEI,h后癫痼发作可能加重或增加,可予苯二氮覃类药物(地西泮、氯硝西泮等)临时止惊治疗,待机体高敏状态消失后再选择其他交叉过敏可能性小的AEλ长期口服。除积极的皮肤黏膜护理外,GC和大剂量丙种球蛋白是目前应用最多的治疗措施。关于GC的应用目前在国内外尚存争议,多数学者认为尽早大剂量、短期使用糖皮质激素可以改善预后。国内有研究认为,在疾病早期予GC冲击治疗,可改善SJS的预后,缩短病程,降低病死率[5]。激素量不足可能导致治疗效果不理想。但也有学者认为,GC的使用会增加感染,增加消化道出血的概率及延缓上皮形成时间,可能增加SJs的病死率[19]。由于丙种球蛋白可以封闭Fas受体而阻断FaFasL的结合,阻断角质形成细胞凋亡,因此,大剂量丙种球蛋白在重症SJS患者中的应用得到学者们的公认。由于血源性制品和价格的因素,目前认为在重症SJS患者,宜联合应用GC与大剂量丙种球蛋白。本例患儿入院后及时停用致敏药物并予大剂量GC治疗,病情很快得到控制,人院第2天体温恢复正常,皮疹逐渐消退,1周后结痂。

复查血常规、CRP及肝功能很快恢复正常。虽然丙戊酸钠所致SJS非常少见,本研究发现,与其他药物导致的SJS—样,早期大剂量应用GC可取得较好疗效。与既往王云峰和周忠蜀[9]的报道不同,该报道中GC治疗丙戊酸钠所致SJS效果欠佳,但在该报道中,早期均未停用丙戊酸钠且仅用琥珀酸氢化可的松每日150mg,应用3d,考虑该报道中糖皮质激素疗效欠佳与没有及时停用致敏AEDs及GC治疗剂量不足有关。无论是在既往王云峰和周忠蜀[9]的报道中还是在本研究中,早期均未及时停用致敏药物丙戊酸钠,原因在于丙戊酸钠导致的SJS非常罕见,使得对该病的认识不够充分。由于AE犰所致SJS的发病急,进展迅速,及早停用致敏药物并给予积极治疗是改善预后的关键,延误治疗将有可能导致严重并发症和后遗症。因此,虽然丙戊酸钠在临床引起变应反应少见,引起SJS更属罕见,但仍应引起临床医师的高度警惕,如果应用丙戊酸钠不久的患儿出现严重皮疹、发热和脏器损伤,在积极寻找病因的同时,需警惕丙戊酸钠过敏的可能性。

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