川崎病281例临床分析

　　作者：张雅媛,钱小青,李娟,俞海国,郭翼红　　　作者单位：江苏南京　南京医科大学附属南京儿童医院

　　【摘要】 目的探讨川崎病(KD)的临床特征、实验室检查、冠脉损害的相关因素及治疗。方法对南京市儿童医院2005年3月至2009年2月诊治的281例KD患儿的病历资料进行回顾性分析和总结。结果281例KD中不完全性KD 53例(18.9%)，对静脉丙种球蛋白(IVIG)治疗无反应的KD 12例(4.27%)，男性191例，女性90例，男女比例约为2.1∶1 。年龄最小2个月，最大13岁。<1岁87例，1～3岁121例，3～5岁42例，>5岁31例。平均发病年龄2岁3个月。急性期合并损害冠脉者74例(26.3%)，其中冠脉扩张41例(14.6%)，小冠脉瘤26例(9.3%)，中等冠脉瘤7例(2.5%)。住院2周后新发生的冠脉扩张22例(10.6%)。冠脉损害者随访6个月至3年，完全恢复正常者67例，其中1例对IVIG治疗无反应患儿，住院2周后出现巨大冠状动脉瘤，随访2年完全恢复正常。结论　川崎病冠脉损伤与发热持续时间、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、血沉(ESR)有关。KD发病10 d内用IVIG效果好，2 g/kg单次注射优于1 g/(kg?d)连用2 d的疗法。

　　【关键词】 川崎病;不完全川崎病;冠脉损害;丙种球蛋白

　　[Abstract]　Objective　To investigate the clinical features， laboratory examination， risk factors of coronary artery lesions and treatment for Kawasaki disease (KD).Methods　A total of 281 patient with KD hospitalized in Nanjing Children's Hospital during March 2005 and February 2009 were reviewed.Results　Among 281 cases， 53 cases(18.9%) were diagnosed with incomplete KD; 12 cases(4.27 %) were diagnosed IVIG refractory KD;191 cases were male and 90 were female， male to female ratio being 2.1：1.The age was from 2 months to 13 years old. 87 cases were under 1 year old， 121 from 1 to 3 years old， 42 from 3 to 5 years old and 31 over 5 years old. The mean age was 2 years and 3 months. A total of 74 cases were complicated with CAL (26.3%)， including 41 coronary artery dilations (14.6%)， 26 small coronary artery aneurysms (9.3%) and 7 medium coronary artery aneurysms (2.5%). Two weeks after intravenous IVIG treatment， the new cases of coronary abnormalities were 22/207(10.6%). The patients with CAL were followed up from 6 months to 3 years， 67 cases regressed completely. Among these 1 incomplete KD case occurred giant coronary artery aneurysm at two weeks after hospitalization. Followed up for two years， this patient was regressed normal completely.Conclusion　The risk factors of CAL include persistent fever， low hemoglobin， high platelet， and high erythrocyte sedimentation rate (ESR).Children receiving IVIG 2g/kg in the early 10 days of KD have little chance of CAL. The single dose of 2g/kg IVIG administration has better effect than twice of 1g/kg.

　　[Key words]　Kawasaki disease; Incomplete Kawasaki disease; Coronary artery lesion; Gamma globulin

　　川崎病( Kawasaki disease，KD)是一种病因不明的急性发热性全身性血管炎综合征，主要见于5岁以下儿童;临床表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、球结膜及口腔黏膜充血、手足肿胀及指趾末端脱屑等特征，其心血管并发症成为儿童获得性心脏病的重要原因之一 [1] ;严重影响儿童健康。大剂量静脉丙种球蛋白及阿司匹林是治疗本病的有效方法。但IVIG治疗时机及治疗的剂量仍有争议。现将我院风湿免疫科2005年3月至2009年2月共收治281例川崎病患儿临床资料回顾性分析，并总结如下。

　　1　资料与方法

　　1.1　诊断和纳入标准

　　281例KD均符合2004年美国心脏协会(AHA)川崎病诊断指南[2]。其中不完全性KD 53例，丙球治疗无反应型KD 12例，男性191例，女性90例，男女比例约为2.1∶1 。年龄最小2个月，最大13岁。<1岁87例，1～3岁121例，3～5岁42例，>5岁31例。平均发病年龄2岁3个月。对符合诊断标准且于急性期接受IVIG治疗患儿进行分析。冠脉扩张标准为：<5岁，冠状动脉内径>3 mm;≥5岁，冠状动脉内径>4 mm，冠状动脉瘤诊断标准为冠状动脉局限或弥漫性扩张，其直径超过相邻正常冠脉的1.5倍，内径为4.1～4.9 mm为小冠状动脉瘤，5.0～7.9 mm为中等冠状动脉瘤，≥8 mm为巨大冠状动脉瘤。IVIG无反应型KD判断标准：IVIG治疗48 h后，体温仍高于38℃，或治疗后2～7 d、甚至2周内再次发热，并符合至少一项KD诊断标准者，即为IVIG无反应性川崎病( non-responder KD)或IVIG抵抗性KD (refractory KD) [3]。

　　1.2　方法

　　对每例患儿的主要临床表现、实验室检查及辅助检查结果、冠脉损害相关因素进行汇总和统计学处理。

　　1.3　统计学处理

　　采用SPSS13.0版统计软件进行统计分析。计量资料以x-±s表示，组间比较采用t检验，计数资料用例数和所占百分比表示，采用χ2检验，P<0.05差异为有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　主要临床表现(表1)

　　其中发热为最早出现的症状，体温常达38～40℃，多呈稽留热或弛张热。皮疹为多形性，其中荨麻疹样皮疹6例，红色斑丘疹40例，猩红热样皮疹14例，多形性红斑12例，环形红斑3例，一过性皮疹12例，多见于躯干部，均未见渗出及结痂。结合膜充血为双侧结膜干性充血，无脓性分泌物或流泪。口腔黏膜改变包括口唇干红、皲裂、出血或结痂，舌乳头突起呈杨梅舌。指端改变为手足硬性水肿、掌趾红斑。指(趾)端甲床皮肤移行处脱皮，多数(178例)为典型膜状脱屑。颈淋巴结肿大多为非化脓性一过性，稍有压痛，直径大于1.5 cm，位于颈部单侧60例，双侧1例。24例患儿卡疤红，即卡介苗接种瘢痕部位红晕、肿胀，卡疤红患儿只有1例是4岁，其余均在3岁以内。51例患儿出现肛周皮肤潮红和脱屑。除上述列表中列出的主要表现外，咳嗽、咳痰101例，其中38例合并支气管炎，18例合并支气管肺炎，1例合并疱疹性咽峡炎，3例合并化脓性扁桃体炎，腹泻、呕吐52例，17例合并肝肿大、轻度黄疸，7例合并胆囊炎，5例合并心包炎，13例血培养阳性，补充诊断败血症。7例合并无菌性脑膜炎。

　　2.2　实验室及辅助检查(表2)

　　245例KD患儿白细胞(WBC)升高，分类以中性粒细胞为主，部分中性粒细胞胞质颗粒粗大。13例血培养阳性，其中10例为表皮葡萄球菌生长，1例为草绿色链球菌，1例为铜绿假单胞菌，1例为阴沟肠杆菌。

　　心脏彩超：冠状动脉扩张74例。心包积液5例，经治疗后2～4周积液消失。心电图(ECG)：窦性心动过速(检查时伴有发热)55例，ST-T改变(T波低平、双向、倒置)改变25例，P-R间期延长23例，Ⅰ度房室传导阻滞5例，Q-T间期延长4例，心动过缓5例，不完全右束支传导阻滞4例，左室大15例。胸部X线：281例中肺纹理增粗、有点片状渗出18例。

　　2.3　冠脉损害及治疗

　　根据冠脉有无扩张分为两组，并对其急性期临床表现，外周血及静脉血WBC、N%、Hb、PLT、血沉(ESR)、CRP、ALT、ALB、血钠等因素与冠脉扩张的关系进行分析(见表1及表2)。结果表明发热持续时间、血红蛋白(Hb)明显降低、血小板(PLT)明显升高、血沉(ESR)显著升高与冠脉扩张的发生有密切关系。281例患者确诊后均立即静脉给予大剂量IVIG(总量2 g/ kg)治疗，同时口服潘生丁3～5 mg/ (kg?d)，口服阿司匹林30～50 mg/ (kg?d)，分4次口服，热退后3～5 d改为3次口服，体温稳定2周改为3～5 mg/ (kg?d)维持治疗2月，合并冠状动脉损害者持续用至冠脉恢复正常。合并冠状动脉损害者加用维生素E等治疗。本组281例在10d内用IVIG者255例，其中发生冠脉病变者63例，其余 26例发病10 d后方接受IVIG治疗，这其中冠脉受累的是11例，经统计学处理两组差别有统计学意义(P<0.05)。治疗2周后复查心脏B超，10 d内用IVIG者出现冠脉新病变有18例，10 d后用IVIG者出现冠脉新病变有4例，经统计学处理两组差别有统计学意义(P<0.05)(见表3)。本组281例患儿接受IVIG总量2 g/ (kg?d)单次静脉滴注101例，接受1 g/ (kg?d)×2次静脉滴注180例，通过不同剂量IVIG对冠脉病变的影响，2 g/ (kg ?d)单次静脉滴注与1 g/ (kg ?d)连用2 d的疗法在急性期预防冠状动脉损害方面差异有统计学意义(P<0.05)，但冠脉损伤恢复率及新病变发生率差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。281例中269例(95.7%)首次用药后体温减退，属初始IVIG治疗敏感;12例对首次IVIG治疗无反应，发生率(4.27 %)，为无反应组。无反应组12例全部接受IVIG 2 g/ (kg ?d) 1次再次治疗，有效10例，占83.3%,2例对IVIG仍无反应，予糖皮质激素治疗后好转。敏感组有65例发生冠状动脉并发症，包括冠脉扩张和冠脉瘤，发生率24.2%，无反应组有9例出现冠脉并发症，发生率75% ，较敏感组显著增高(χ2=15.3，P<0.01) 。表1　冠脉损害组与非冠脉损害组临床特征比较表2　冠脉损伤组与非冠脉损伤组实验室检查比较表3　IVIG应用时间与冠脉损害的关系 表4　不同剂量IVIG对冠脉病变的影响 IVIG用量

　　2.4　随访

　　合并冠脉损害者随访6个月至3年，完全恢复正常者67例，其中1例对IVIG治疗无反应患儿，接受IVIG再治疗无效后加激素治疗，住院2周后出现巨大冠状动脉瘤，随访2年时完全恢复正常。目前仍在随访中。7例失访。

　　3　讨论

　　KD又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，主要见于5岁以下的小儿，但整个儿童期均可发病。该病病因不明，随着对该病的认识和提高，发病率逐年增加，目前在发达国家，该病的发生率已超过风湿热，成为导致儿童后天性心脏病的主要原因。本病容易累及冠状动脉，发生率为15%～25%[2]。本组病例中合并冠脉损害者共74例，发生率为26.3%，与文献报道类似。国内外文献报道KD合并冠脉瘤的高危因素有发热10 d以上、男性、1岁以下、血小板升高，血沉增快、CRP增高等[4,5]。本组中74例冠脉损害的形成与发热持续时间、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、血沉(ESR)有关。综上所述对持续发热4～5 d的婴幼儿，尽早查血常规、血沉等，若Hb明显下降、血沉明显增快者，查心脏彩超注意冠脉病变，尽早诊断KD，尽早治疗。血小板在病程第2周才逐渐升高，可以作为监测指标，发现血小板升高明显者，应予干预治疗。

　　KD特效治疗方法是静脉应用IVIG，大剂量静脉丙种球蛋白注射可以减轻免疫异常激活，改善症状，减轻冠状动脉损伤，发病10 d内治疗效果好，确切机制不明，一般用后可迅速退热，可明显降低冠状动脉损害的发生率。5 d内应用IVIG可能会增加无反应性KD的发生，增加IVIG的用量[6,7]。本组281例无一例在5 d内应用IVIG，在10 d内用IVIG者255例，其中发生冠脉病变者63例，其余 26例发病10 d后方转入我院接受IVIG治疗，这其中冠脉受累的是11例，经统计学处理两组差异有统计学意义(P<0.05)。治疗2周后复查心脏B超，10 d内用IVIG者出现冠脉新病变有18例，10 d后用IVIG者出现冠脉新病变有4例，经统计学处理两组差异有统计学意义(P<0.05)。因此，临床医师应该充分认识该病的特征，争取早期诊断、早期治疗、尽量减少后遗症发生。

　　Newburger等[5]于1991年首先证明单剂2g/ kg静脉滴注IVIG治疗KD优于分次给药。陈兆鸿[8]报告1 g/(kg?d)与2 g/ (kg?d)单次应用在疗效及预防CAD发生等几个方面具有相同效果。但国内还有学者报道2 g/ (kg?d)单剂是更有效的治疗方案[9]。上海学者报道1 g/ (kg?d)×2次的剂量有助于降低KD患者的CAL的发生率[10]。本组通过不同剂量IVIG对冠脉病变的影响，2g/(kg?d)单次静脉滴注在急性期预防冠状动脉损害方面都要优于1g/(kg?d)连用2次的疗法，但冠脉损伤恢复率及新病变发生率差异无统计学意义。故2 g/(kg?d)单剂与1g/(kg?d)×2次目前仍有争议，仍需大样本验证。根据我院治疗经验，2g/(kg?d)单剂治疗效果显著，小婴儿特别是6个月以下患儿入院时已有心功能不全的表现，建议按1 g/ (kg?d)×2次治疗，可用微泵维持;年龄大者或体质量很重者，若一次性静脉滴注IVIG会增加心脏负荷，也可以按1 g/ (kg?d)×2次治疗。

　　总之，KD是一种病因不明的疾病，其诊断无特异性实验室检查方法，诊断主要依靠临床表现，但其主要症状均无特异性，且常常不是同时出现，容易误诊为呼吸道感染、败血症、药物疹、猩红热、EB病毒感染、麻疹、淋巴结炎、幼年特发性关节炎等疾病。诊断及治疗不及时会造成冠脉损害的机会增加。治疗前发热持续时间，有关实验室检查Hb偏低、ESR偏高者应引起足够重视，采取积极有效治疗措施，要掌握IVIG应用时机及剂量。治疗中注意监测血小板及冠状动脉。尽可能降低冠状动脉损害的几率。因我院长期致力于川崎病研究，根据文献[2]入院患儿疑似川崎病者，热程未达到5 d者极少用IVIG，绝大多数患儿在确诊川崎病且热程5～7 d时用IVIG，这可能是我院IVIG无反应性KD患儿发生率较低的原因之一。对IVIG无反应者，必要时可应用糖皮质激素治疗，以防止严重冠脉病变发生。但糖皮质激素的剂量要慎重选择，如已有冠脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼龙静脉注射或口服泼尼松治疗;糖皮质激素治疗可加重血液高凝状态，最好同时加用低分子肝素钙抗凝。如果应用糖皮质激素治疗发热仍不退，可加用以下治疗：血浆置换、乌司他丁、MTX、环孢霉素A、TNF-α等[11]。

　　【参考文献】

　　[1]　陈树宝.小儿心脏病学进展.北京：科学出版社，2005：530.

　　[2]　Newburger JW， Takahashi M， Gerber MA， et al. Diagnosis，treatment，and long-term management of Kawasaki disease：a statement for health professionals from committee on rheumatic fever ，endocarditis，and Kawasaki disease council on cardiovascular disease in the young American Heart Association. Circulation， 2004,110：2747-2771.

　　[3]　王永清， 曹晓军.静脉注射丙种球蛋白无反应性川崎病的诊治现状. 中华儿科杂志，2005,43(3),226-228.

　　[4]　王琍，林毅，苏英姿，等.283例川崎病的临床分析.中华儿科杂志.2004,42(8)：609-612.

　　[5]　Newburger JW，Takahashi M，Beiser AS，et al.A single intravenous infusion of gamma globulin as compared with four infusions in the treatment of acute Kawasaki syndrome.N Engl J Med,1991,324：1633-1639.

　　[6]　Tohru Kobayashi MD， Yoshinari Inoue MD， Kazuo Takeuchi MD， et al.Prediction of intravenous immunoglobulin unresponsiveness in patients with Kawasaki disease. Circulation ,2006 ,112 ：2606-2612.

　　[7]　Han Rn ， Silverman Ed ， Newman A， et al. Management and outcome of persistent or recurrent fever after initial intravenous gamma globulin therapy in acute Kawasaki disease. Arch Pediatr Adolese Med,2000 ,154 ：694-699.

　　[8]　陈兆鸿.静脉注射丙种球蛋白治疗川崎病的疗效及优选剂量探讨.中国心血管杂志，2005,10(5)：356-358.

　　[9]　门晓英.不同剂量而种球蛋白治疗崎病的临床疗效对比.中国实用医药，2010,10(5)：76-77.

　　[10] 谢利剑，俞岑妍，马晓静，等.川崎病丙种球蛋白治疗策略与心脏损害及冠状动脉病变的相关性研究(1998-2008上海地区调查报告).临床儿科杂志，2009,10(10)：901-905.

　　[11] 王宏伟，程佩萱.川崎病糖皮质激素疗法及随访策略.中国全科医学， 2007,10(5)：384-385.