过敏性紫癜发病机制研究进展

　　作者：陈小红,许飏,黎昌强综述,陈德宇审校　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院皮肤科

　　【关键词】 过敏性紫癜;细胞因子;粘附分子;细胞成分

　　过敏性紫癜(Henoch-Schonlein Purpura，HSP)是儿童期较为常见的小血管性血管炎，患病率为(10~20)/10万，确切的发病机制仍未阐明[1]，近年来其发病率有上升的趋势[2]。一般认为是由含IgA的免疫复合物介导的一种循环免疫复合物病，各种刺激因子(感染原、过敏原)作用于具有遗传背景的个体，激发B细胞多克隆扩增，导致IgA生成异常而介导了系统性微小血管炎[3]。

　　HSP继发肾脏损害者称为紫癜性肾炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN)。而肾脏受累的程度是决定患者临床症状和预后的最主要因素[4]。认为其可能的机制是:免疫复合物沉积激活肾脏固有细胞,细胞活化后产生大量细胞因子，参与组织损伤;大量细胞因子对炎性反应细胞也有趋化作用，相互作用造成肾组织的损伤[5]。因此近年来有许多学者在紫癜性肾炎的免疫学发生机制方面做了大量的研究，希望能够在更深层次找到其发病原因。本文主要对HSP免疫反应中起重要作用的细胞因子、粘附分子、调节性T淋巴细胞、中性粒细胞及B细胞的作用作一综述。

　　1参与过敏性紫癜发病机制的几种重要成分

　　11细胞因子细胞因子是机体细胞分泌的一类小分子可溶性多肽介质，其调节免疫、促进细胞活化等功能。以下介绍其中的肿瘤坏死因子(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)及白细胞介素。

　　111TNF-α是由单核巨噬细胞产生的细胞因子，具有细胞毒作用，是机体炎症与免疫的重要调节因子，主要作用有：(1)单独或与其他细胞因子协同作用，使肾脏血流动力学发生改变，发生肾小球损伤;(2)能引起血管内皮细胞结构的改变，抑制内皮细胞生长，高浓度 TNF-α还可诱导血管内皮细胞凋亡，从而引起血管壁损伤[6];(3)作为主要的促炎因子,可以刺激免疫活性细胞产生白细胞介素等炎性因子,促进白细胞黏附于血管内皮导致血管内皮损伤。据报道 TNF-α不仅能使B淋巴细胞增生,而且能调节 B淋巴细胞产生抗体。白庆峰等[7]研究也显示HSPN患儿血清TNF-α水平显著高于健康对照组。因此Ha等[8]认为TNF-α可作为HSP 疾病活动和肾脏严重受损的监测指标。

　　112VEGF是目前所发现的最强的血管通透剂，在维持肾脏小血管的结构及功能方面起着重要作用。近年来VEGF在肾脏病理生理中的作用已成为新的研究热点。其主要的生物学作用包括：(1)可强烈增加血管通透性,引起血浆蛋白的外渗; (2)促进内皮细胞增殖; (3)参与血管生成及功能维持;(4)参与白细胞穿越血管移行,并对肥大细胞有趋化作用[9],同时还改变肾小球基底膜滤过屏障的结构引起蛋白尿。VEGF水平亦从HSP至HSPN逐渐升高,并与24 h尿清蛋白呈正相关，经肾上腺皮质激素治疗病情缓解后，VEGF水平下降。提示尿蛋白和VEGF水平对观察病情、疗效以及预后的判断有重要意义。另TNF-α能够促进VEGF的表达,是 VEGF产生增加的重要因素[10]。

　　113白细胞介素，简称白介素，是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子。目前在HSP中研究较多的有：IL26、IL28、IL6、IL8、IL4、IL10、IL5。

　　1131IL26、IL28主要由活化的单核/巨噬细胞产生 。其中IL26主要的生物功能有诱导B细胞分化和IgG的分泌，刺激各种细胞如胸腺细胞、T细胞、B细胞、肾小球系膜细胞增殖。Suematsu等证实,紫癜性肾炎的主要病理类型-系膜增殖性肾炎 (MPGN)，可能是 IL2 6异常表达所致，IL2 6也使B淋巴细胞产生大量IgE和IgA，沉积于肾小球系膜区引起肾炎[11]; IL28可诱导肾小球系膜细胞的粘附和增殖分裂，促进了肾小球的硬化，IL28增加有助于 HSP患儿血管周围聚集和白细胞增多，其升高可使中性粒细胞被趋化并释放蛋白酶,使血管发生炎性损伤[12]。Yang等[13]对 9例诊断为 HSP的患儿进行了研究。结果HSP急性期患儿血清IL28水平已经升高,有文献报道,在过敏性紫癜肾损害中，血清 IL26、IL28水平的变化在一定程度上反映疾病的活动性，影响着过敏性紫癜的预后。

　　1132IL-6、IL-8主要由活化的单核-巨噬细胞产生。其中IL-6主要的生物功能有诱导B细胞分化和IgG的分泌;刺激各种细胞如胸腺细胞、T细胞、B细胞、肾小球系膜细胞增殖，诱导巨核细胞成熟，使炎症时血小板数量增高; IL-8是强效中性粒细胞趋化因子，可使中性粒细胞在全身小血管周围聚集并激活，而活化的中性粒细胞自身也可产生IL-8，使中性粒细胞进一步聚集，引起炎症的自身放大效应，加重过敏性紫癜肾炎的炎症反应。 IL - 8还可诱导肾小球系膜细胞的粘附和增殖分裂，促进了肾小球的硬化。

　　1133IL-4和IL-2 ，IL-4主要由TH2细胞产生，IL-4能促进Ig向IgE转化同时促进嗜酸性粒细胞肥大细胞等的发育及诱导B细胞活化，因此IL-4是免疫性疾病的元凶之一。IL-2由TH1细胞分泌的T细胞生长因子可促使活化的T细胞发生增殖分化并持续生长。 HSP发生后 IL-2水平受到抑制当病情进展出现HSPN时其抑制现象更显著使IL-2处于极低水平从而加重了机体免疫紊乱状态，说明IL-2水平越低HSP病情越重。

　　1134IL-10的主要来源是巨噬细胞。IL-10是一种具有免疫抑制作用的细胞因子，作用于T细胞或抗原细胞而发挥抑制效应[14]，具有多种免疫功能：(1)抑制单核细胞依赖性Th细胞增生，并抑制Thl类淋巴因子，控制着系统性炎症反应;(2)抑制炎症和细胞免疫反应;(3)抑制NK细胞的活性;(4)抑制T细胞的凋亡;(5)抑制反应性氮氧化物的产生;随着研究的深入，目前认为IL-10不仅可以诱导外周耐受和免疫抑制，而且在免疫调节中起关键作用。IL-10也是目前公认的与 HSP 疾病活动密切相关的炎症因子[15]，因此在过敏性紫癜防治中具有潜在应用价值。

　　1135IL-5是80年代发现的一种新的淋巴因子，由T辅助细胞释放具有多种生物学功能，尤其在免疫调节中起作用，IL-5增强l g A 表达的作用是其最重要的生物学活性之一。其作用概括起来主要有以下几个方面：(1) IL-5对B细胞发育有显著影响;(2)促进 Ig A合成。IL 4有协同 IL-5促进 Ig A合成的作用。(3)协同刀豆蛋白A或IL-2诱导胸腺中杀伤性T细胞前体分化为细胞毒T淋巴细胞。(4)趋化人嗜酸性粒细胞，延长成熟嗜酸性粒细胞的存活时间。过敏性紫癜患儿的急性期血清IL-5含量升高，恢复早期有所下降，因此IL-5参与了过敏性紫癜的发病过程。

　　12粘附分子粘附分子是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子，在炎症时的白细胞移动过程中起着重要的作用，其中较为重要的有细胞间粘附分子一1基因多态性细胞间粘附分子-1(ICAM.1)、E选择素及P-选择素。

　　121ICAM.1属于免疫球蛋白超家族的成员之一，可诱导白细胞穿行于血管内皮细胞间产生炎症，是目前研究最为广泛和深入的细胞粘附分子。Wang等[16]对26名HSP患儿急性期和缓解期血清中ICAM.1水平进行了检测，发现其水平较正常对照组明显增高。

　　122E选择素属于选择素家族的一员，在炎症的初始阶段是介导内皮细胞与白细胞等粘附作用的重要分子基础。有研究报道，HSP发作期HSPN组与非HSPN组血清可溶性E选择素水平差异有统计学意义，且不稳定组患儿血清可溶性E选择素水平显著高于稳定组，提示HSP患儿血清可溶性E选择素与HSP疾病严重程度密切相关

　　123P-选择素是急性炎症早期介导炎症细胞向受损部位趋集过程中的重要信号,与免疫损伤、炎症反应、血栓形成及肿瘤转移等密切相[17]。研究发现,HSP患儿血清 P-选择素较健康对照儿童明显增高，提示 P-选择素与 HSP发病有关,且与尿微量白蛋白表达水平呈正相关 。另外，HSP及HSPN患儿经抗炎、抗凝等治疗后恢复期血清 P-选择素水平明显下降，但仍高于正常对照组，提示对于症状好转的HSP及 HSPN发展过程中起着十分重要的作用[18]，研究也已证实,抑制 P-选择素，可减少炎症时白细胞的黏附聚集与活化，减轻肾组织尤其是肾小管间质的损伤，这对于HSP的治疗具有一定的指导作用。

　　13细胞成分

　　131细胞节性T细胞( reguatory T cells ，简称Tr ) 是指：正常机体可以通过抑制自身反应性T细胞的活化 、增殖来维持机体的免疫耐受，阻止损伤性免疫病理发生和维持免疫平衡的T细胞，近年来引起了免疫学家广泛的关注和重视。其大致分为两类 ，一类是来源于胸腺固有CD4+ CD25 +调节性T细胞;另一类是外周诱导产生的具有抑制免疫应答作用的CD4+T细胞和CD8+T细胞 。近年研究发现，调节性T细胞可用于治疗某些自身免疫病 、移植排斥反应 ，并在介导肿瘤逃逸机体免疫监视上发挥着重要的作用。因此，调节性T细胞为临床疾病的免疫治疗提供了新的途径。研究证实HSP急性期调节性T细胞亚群数量明显降低表明调节性T细胞的减少并由此引起免疫抑制效应不足可能是HSP急性期免疫失衡的原因之一[19]，另有资料证实IL10可促进天然 CD4+ CD25 +Treg成熟[20]，然后通过产生其他细胞因子来发挥其调节功能。II 2关系着Treg的发育和外周维持[21]，此外，IL4和IL7也被认为是Treg的生长因子和存活因子，且IL-4可能具有加强Treg抑制活性的作用[22]。

　　132其它细胞

　　1321中性粒细胞紫癜性损害表现为真皮上部毛细血管和毛细血管后静脉的白细胞碎裂性血管炎。发病早期血管壁及周围有中性粒细胞侵润，可见白细胞破碎及核尘和红细胞外溢等。HSP患者IgA直接与内皮抗原结合后使循环中性粒细胞活化及固有免疫细胞能合成IL-8和其他中性粒细胞趋化因子，造成组织损伤。在 IL28刺激下，中性粒细胞胞浆 Ca增多，出现脱颗粒和呼吸爆发反应，导致溶酶体酶释放和过氧化氢类物质产生。此 IL28又可以通过趋化中性粒细胞释放溶酶体酶，导致毛细血管破坏[23]。

　　1322B细胞研究认为HSP体液免疫功能失调，细胞呈多克隆活化，抗体分泌增多。Wierconski等[24]对HSP急性期患儿外周血T细胞亚群检测发现辅助性T淋巴细胞(CD4+)活性降低，抑制性T淋巴细胞(CD8+)活性增强，CD4+/CD8+比值降低，同时代表B细胞活性的CD19+显著增高。结果引起患儿体液免疫异常，免疫球蛋白异常合成，尤其IgA和IgE升高，而IgG合成减少，导致全身毛细血管出现一系列的病理损害，其中主要是Ⅲ型变态反应。IL2 6也使B淋巴细胞产生大量IgE和IgA,沉积于肾小球系膜区引起肾炎[25]。这些免疫病理损伤使血管通透性增加，引起皮肤黏膜和内脏器官渗出性出血和水肿，常累及皮肤、关节、胃肠道和肾脏，重者皮肤紫癜融合成大片致出血性坏死，并可能出现消化道大出血、肠梗阻、肠穿孔、急性肾功能衰竭等。

　　2过敏性紫癜发病机制的现代认识

　　总之，HSP的发病机制相当复杂，但免疫系统的异常是主要原因 ，其中存在多种免疫细胞活化及众多细胞因子参与，只有从多个体、多侧面、多领域，系统地观察HSP的免疫学变化，致力于寻求新的能够改善免疫系统功能的特异免疫调节剂，可能为难治性HSP和HSPN寻找新的治疗方法提供理论依据。

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