脑钠肽用于儿童心力衰竭诊断的研究进展

　　作者：曾红军，龙苹 作者单位：广西柳州市妇幼保健院儿科，广西柳州545001

　　【关键词】 脑钠肽;心力衰竭，充血性;儿童

　　在生命机体的活动中，心脏不仅担负着重要的泵血功能，还具有重要的内分泌功能。脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)是由心脏合成和分泌的主要激素之一，研究证明， BNP可准确地反映左心室功能变化，与急、慢性心衰密切相关[1]。2001年欧洲心脏协会制定的心力衰竭诊断与治疗指南已将血浆BNP水平作为充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF)诊断的一项客观指标。近年来，BNP应用于儿童心力衰竭诊断的研究也卓有成效，现将该领域的研究进展综述如下。

　　1 BNP的生物学特性

　　1988年BNP首先由日本学者Sudolh[2]等从猪脑中分离出来，是一种利钠多肽。1990年Mukoyama等[3]报道，BNP是一种新的可由心脏分泌的激素，这引起了心血管病研究者的极大兴趣。在通常情况下，BNP主要由心房肌细胞少量分泌，心室肌细胞内的BNP分泌颗粒很少。BNP的编码基因位于1号染色体的短臂，BNP首先以其前体原的形式出现：BNP mRNA翻译表达为含134个氨基酸，随后脱去含26个氨基酸的信号肽，成为含108个氨基酸的前脑钠肽(proBNP)，在心房、心室肌细胞内的成对碱性氨基酸蛋白酶(furin)再将其裂解，一部分成为由32个氨基酸组成的具有多种生物活性的脑钠肽(BNP)[4]，另一部分成为不具生物活性的N氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。BNP与NT-proBNP呈等摩尔分泌，BNP的生物半衰期为23min，NT-proBNP生物半衰期约为60～120min， 由于NT-proBNP比BNP更稳定，人们认为临床上测NT-proBNP更能反映体内BNP的水平;但也有学者观察到，部分心力衰竭患者能检测出较高的NT-proBNP，但心衰的临床症状改善却不明显，因此认为进行床边BNP的即时检测，更能反映BNP在体内的真实水平。在心室扩张或容量负荷过重的情况下，由于牵张刺激的作用，使心室肌细胞内的鸟苷酸环化酶激活，心室肌细胞内环磷酸鸟苷升高，进而激活蛋白激酶，产生一系列生物学效应，这使心室肌细胞内BNP及其内切酶的基因表达增高，BNP前体及其内切酶表达增多，BNP由心室心肌细胞大量合成和分泌。BNP的代谢途径主要有两条：一是在细胞内由溶酶体酶溶解;二是在肺脏及肾脏由中性肽链内切酶降解。脑钠肽生理作用包括：拮抗肾素—血管紧张素—醛固酮系统;拮抗肿瘤生长因子介导的心肌肥大和纤维化;抑制促肾上腺皮质激素及交感神经递质的释放;舒张血管平滑肌，扩张血管，降低周围循环及肺循环的阻力;提高肾小球滤过率、利钠、利尿，表现出稳定心血管系统功能的作用[5]。

　　2 BNP的临床检测及正常值

　　目前BNP的检测有放射免疫测定法和酶联免疫测定法，Kunii等[6]应用放射免疫测定法测定253例健康新生儿、婴儿及儿童的血浆BNP水平，发现新生儿(生后12～20h)血浆BNP水平(118.8±83.2) ng/L显著高于生后7天(15.3±7.8)ng/L，而其他小儿(不包括新生儿)血浆BNP水平差异无显著性，其值为(5.3±3.8)ng/L。Koch等[7]测定195例健康新生儿、儿童及青春期儿童BNP值发现在生后1周内BNP水平迅速下降;出生2周后血BNP水平<32.7ng/L，低于正常成人水平;10岁内血BNP水平男童(8.3±6.9)ng/L与女童(8.5±7.5)ng/L相比差异无显著性。张伟令等[8]在国内首次用酶联免疫方法分别测定190名健康小儿血清的BNP32和NT-proBNP水平，结果：小儿血清BNP32浓度为(51.89±48.36)ng/L，第10百分位为27.00ng/L，第90百分位为75.00ng/L;血清NT-proBNP浓度为(246.04±67.27)pmol/L，两者均无性别间的差异(P>0.05)。

　　3 BNP在心肺疾病的应用研究

　　3.1 BNP在先天性心脏病心衰的研究

　　国内外已有较多研究表明BNP与心力衰竭的关系十分密切，其浓度与左室舒张末压、左室射血分数(LVEF)以及心功能NYHA分级密切相关[8,9]。Maisel等[1]认为，BNP对心力衰竭有很高的诊断价值，可比作心力衰竭的“白细胞计数”，以>75ng/L为诊断标准，BNP诊断左室功能不全的特异度为98%，因此BNP可作为心力衰竭的快速诊断指标。Price等[10]测3个月～21岁具有左心收缩障碍的53例儿童(射血分数<50%)，BNP中位数(78ng/L)明显高于正常对照(7ng/L)，并认为BNP≥300ng/L的患者有增加死亡的危险、增加入院的机会、或者被列入接受心脏移植组，校正危险比为63.6%。张伟令等[11] 用酶联免疫法测70例心力衰竭患儿血清NT-proBNP水平为351.46pmol/L时，诊断HF敏感性为90.0%，特异性为92.5%，ROC曲线下面积0.981，认为当NT-pro BNP低于351.46pmol/L时存在心力衰竭可能性极小，血清NT-pro BNP与心衰临床症状严重性呈正相关，认为小儿NT-pro BNP数据较BNP更为稳定、可靠。武育蓉等[12]研究51例室间隔缺损(VSD)患儿按照小儿心衰诊断的改良ROSS 标准进行分组，结果显示其血浆NT-proBNP水平与临床评分之间呈明显正相关，并得到≥400pmol/L为诊断CHF的临界值，其敏感度为89.3%，特异度为91.2%。NT-proBNP也与左心室舒张末期容积指数呈正相关，能较好地反映心室前后负荷的增加程度。Norozi等[13]研究表明NT-proBNP 可作为法洛四联症(TOF)伴慢性右心功能不全的无症状或轻症患者的危险性分层指标，预测TOF修补术后死亡率。Law[14]等认为血浆BNP值40ng/L可作为先天性心脏病患者轻度和重度心衰的分界值。血浆BNP水平反映VSD患儿肺动脉及右心室压力容量负荷，有助于确定VSD患儿是否合并肺动脉高压，对于肺动脉高压早期干预具有指导意义。Munagala等[15]引起BNP合成和分泌增加的有效刺激主要为室壁张力，当发生心功能不全时，由于心室收缩和(或)舒张功能障碍，使心室容量负荷和压力负荷增加，导致室壁张力增加、室壁增厚和顺应性降低等病理变化，在受到有效刺激后早期BNP可迅速由储存颗粒内释放，但若刺激持续存在，心肌细胞可上调对BNP的基因表达，以爆发式方法合成BNP的前体物质，继而裂解为无生物活性的NT-proBNP和具有生物活性的BNP，形成第二次分泌高峰，并维持在高水平。

　　3.2 BNP在肺部疾病与心衰的研究

　　Dao等[16]对325例以呼吸困难为主诉的急诊患者进行了血浆BNP浓度测定，发现97例最终确诊为心力衰竭患者的BNP浓度为(1 076±138)ng/L，而无心功能不全的肺源性呼吸困难患者其血浆BNP水平仅为(86±39)ng/L，两组差异有显著性。以血浆BNP浓度>80ng/L为诊断标准，BNP诊断心力衰竭的敏感度为95%，特异度为98%，因此，血浆BNP检测有助于呼吸困难的快速鉴别诊断。刘坚等[17]研究肺炎合并心衰组(HF组)血浆NT-proBNP浓度为(1568±1061)pmol/L，高于非HF组浓度(553±190)pmol/L，NT-proBNP水平显著高于非HF组。在诊断界点为790pmol/L时灵敏度、特异度、准确度均较高，阴性预测值达99.5%。因此，NT-proBNP是诊断肺炎合并心力衰竭较可靠的参考指标。NT-proBNP浓度的高低反映了心肌损害的轻重以及心力衰竭程度的轻重，年龄介于2周～14岁的对照组血浆NT-proBNP水平基本保持稳定，其值为(346.25±73.52)pmol/L。Troughton 等[18]研究表明，在具有收缩期心功能衰竭的病人，BNP与心室舒张功能、射血分数、右室功能障碍均有显著的关系。因此，与心衰的临床症状显著相关。使用BNP来区别心衰的呼吸困难与非心衰引起的呼吸困难，比不使用BNP而是用其它参数区别心衰的呼吸困难与非心衰(BNP<100ng/L不考虑心衰)引起的呼吸困难，并指导治疗，更能减少住院时间和费用[19]。一项由七个研究中心共同完成的，对1 586例具有急性呼吸困难的病人进行BNP的检测，其中729例做了超声心动图，最后492例确诊CHF，当BNP 100ng/L，对CHF诊断的敏感性为89%，特异性为73%，100ng/L和EF 50%均为心衰的独立预测因子，但BNP优于EF[20]。

　　4 结语

　　综上所述，目前普遍认为BNP应用于冠心病和先心病引起的充血性心力衰竭的诊断，是一个敏感性和特异性均较好的实验室指标，国内已有学者尝试将BNP用于肺炎合并心力衰竭的判断，我们相信随着研究的深入，人们对肺炎是否合并心衰的认识将有更趋于一致的意见。

　　【参考文献】

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