儿童原发性肾病综合征支持治疗的研究进展

　　作者：黄必政 作者单位：广西巴马瑶族自治县人民医院儿科，广西巴马547500

　　【关键词】 肾病综合征;儿童

　　儿童原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome ，PNS)是儿科常见病，临床上以大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症及不同程度的水肿为特征，随着对PNS发病机制的深入研究，其治疗方面获得了显著的进步，预后的局面得以改观。特别是近年来，不断涌现的新型免疫抑制剂为肾病科医生提供了较多的选择空间，糖皮质激素及免疫抑制剂的临床不良反应预防也受到普遍关注，但随之带来的是部分医生对PNS支持治疗主要包括饮食治疗、对症治疗以及并发症治疗三大方面的忽视。笔者拟通过近年来对PNS支持治疗研究进展作一简述，以期达到强化小儿PNS支持治疗的目的，进一步提高PNS患儿生活质量。

　　1 饮食治疗是支持治疗的基础

　　饮食治疗是支持治疗的基础，也是支持治疗的关键，要根据小儿PNS特点，按其年龄、体重给以充足热卡，而总体原则是平衡饮食。蛋白质占总热量的8%～10%或1.5～2.0g/(kg·d)，脂肪量应低于总热卡的30%，以不饱和脂肪酸低胆固醇为宜，同时，注意多食复合碳水化合物，少吃单糖[1]。以往鉴于尿中长期丢失蛋白，机体呈负氮平衡及儿童生长发育的需要，试图用高蛋白饮食来纠正PNS的低蛋白血症，但近来的研究表明在肾病状态未缓解时，过量蛋白的摄入并无助于提高血浆蛋白，相反高蛋白饮食虽然使白蛋白合成有所增加，但在PNS患儿由于肾小球毛细血管的通透性增高，尿蛋白滤过也随之增高，可促进肾小球硬化，且蛋白在肾小管重吸收后加剧了肾近端肾小管转运负担，导致肾小管上皮细胞脂肪变性和间质纤维化，最终导致PNS病情加剧[2]。但是，在小儿处于生长发育期，长期低蛋白饮食有导致营养不良的可能，影响生长发育，故小儿PNS不主张过低的蛋白质饮食[3]，每日每公斤体重以1.5～2.0g为宜，以高生物效价的优质动物蛋白如乳类、蛋、鱼、瘦肉等为主。在使用皮质激素过程中患儿食欲异常亢进，往往过度摄取食物致体重猛增，并可能有肝脏增大、脂肪肝，对此类患儿热量摄入要予适当控制。

　　2 对症治疗

　　2.1 水肿的治疗

　　水肿是PNS患儿最常见的重要体征，与病情轻重密切相关，在一定程度上影响患儿的生活质量和疾病预后，应重视PNS水肿症状，并给予适当的治疗[4]。但关于PNS 水肿的发病机制仍有争议，治疗方面也存在一定的不规范性。其水肿的发生可能存在多种机制，近年来有很多学者提出了“充盈过多”学说，即患儿存在肾脏“原发性”水钠潴留( 与传统的“充盈不足”学说即与低白蛋白血症、肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统无关) 而导致血容量增加、水肿形成[5]。尽管 “充盈不足”和“充盈过多”学说看似对立，但两者并不矛盾，是同一患者不同病程发展阶段，或因血浆胶体渗透压力水平的差异而决定某种机制占主导地位，如病理上为微小病变者，发病早期可由于血白蛋白骤然减低，各种机制来不及代偿，致使血容量降低、体液向组织间隙渗透而产生水肿，血容量降低导致血肾素- 血管紧张素-醛固酮水平升高，可导致“继发性”水钠潴留，血容量逐渐恢复正常，此时，肾脏“原发性”水钠潴留机制又成为水肿发生的主要机制[4]。

　　因此，为了减少并发症的产生、改善患儿的预后和生活质量，临床中必须制定并遵循水肿治疗方案。应从不同层面对机体的血容量状态进行准确的评价：①临床体征及血生化测定：低血容量的患儿查体可有脱水征象，伴有心率增快、血压正常值低限或降低，血红细胞压积、血尿素氮升高，且与血肌酐不成比例;②测定尿钠、钾浓度及计算尿钠排泄分数(FENa)：尿钠浓度减低(<20mmol/L)、FENa(尿Na+×血Cr/血Na+×尿Cr×100)明显降低(<0.2%)和尿K+/(Na++K+)增加(>60%)提示PNS患者血容量减低。轻度的水肿，口服糖皮质激素7～10天内产生利尿，一般不需利尿治疗或仅给双氢克尿噻口服，明显的水肿才应给予适当的治疗。水肿的治疗主要包括[6]：①控制液体入量，特别是难治性水肿伴尿量减少者更应严格限制，有研究提出此时应限制至不显性失水。②低盐饮食，难治性水肿者需严格控制盐的摄入1～2mmol/(kg·d)。③利尿治疗，首先是准确评估血容量状态，一般血容量正常或偏高的患儿以利尿剂为主;而低血容量患者的治疗必须在有效扩容的基础上进行，避免并发症的发生。单纯应用利尿剂不仅效果差，还容易出现低血压、血栓、水电解质紊乱等并发症。常用的扩容剂为低分子右旋糖酐、白蛋白。低分子右旋糖酐能抑制血小板和红细胞聚集，降低血液黏滞性，具有防止血栓形成和改善微循环的优点[7]，剂量为10～20ml/(kg·次)静滴约60min。由于白蛋白可引起尿蛋白排出量增多、加重肾小球滤过和近端肾小管蛋白重吸收的负荷，损伤肾小球上皮细胞，产生“ 蛋白负荷性肾病”[8]的可能，用白蛋白作为扩容治疗应当掌握严格适应证，白蛋白对肾脏的损伤作用与应用的剂量有密切相关，当输注白蛋白>20g/d时，损伤作用尤其突出[9]，因此，要从严控制白蛋白的剂量。输入白蛋白仅适用于以下情况：①严重的全身水肿，静注速尿(足够剂量120mg)不能利尿消肿;②严重的低白蛋白血症或使用速尿后患儿出现明显的血容量不足。③上述治疗均无效时，可考虑超滤，帮助患者去除多余水分。

　　总之，PNS 水肿的发生可能存在多种发病机制。其治疗原则取决于患者的病情、血容量与水肿状态，应视不同病情，采取不同的利尿措施，尽快减轻水肿，防止发生并发症，促进病情恢复。

　　2.2 预防感染

　　PNS患儿由于长期低白蛋白血症、应用激素和免疫抑制剂，免疫功能低下，极易发生感染，而感染是PNS复发的主因。常见的病原体是G+菌，尤其是肺炎链球菌，甚至真菌。常见的感染多发部位是肺炎、原发性腹膜炎、疏松结缔组织炎、尿路感染等。在PNS非缓解期，特别在应用较大剂量免疫抑制剂时，要注意预防感染，注意病区的消毒、隔离。潜伏的结核感染易在治疗过程中扩散，因此对结核菌素试验阳性(非接种卡介苗所致)的患儿，即使未发现病灶，也应抗结核治疗6个月[10,11]。为预防感染，患儿应尽量完成预防接种。不宜用减毒活疫苗，应使用灭活的死疫苗。只有停用泼尼松6周以上才可用减毒活疫苗。如必需应用，泼尼松应减至隔日0.5mg/(kg·d)以下。PNS患儿出现水痘十分危险，如以往未接种过水痘疫苗者，在PNS缓解期，停用皮质激素后应接种水痘疫苗。激素治疗期间接触水痘患儿后应及时在96h内注射水痘免疫球蛋白12.5IU/kg。一旦发生水痘应及时用阿昔洛韦40～60mg/(kg·d)或更昔洛韦5mg/(kg·d)。乙肝疫苗可在缓解期接种，但其血清反应可能较弱。患儿接触麻疹患者后，应用免疫球蛋白预防。长期用免疫抑制剂的患儿，其同胞也最好不用活的口服灰髓炎疫苗，而应用灭活的死疫苗。目前主张2岁以上PNS患儿缓解期，非每天用激素时，接种肺炎球菌疫苗，每5年加强1次[12]。

　　2.3 减少尿蛋白措施

　　长期大量蛋白尿可引起小管间质损害，促使肾小球硬化，加速肾功能减退。应用减少尿蛋白的药物，有利于疾病的恢复或延缓肾功能恶化[13]。最常用的是血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素II受体阻滞剂。这类药物能改变肾小球局部血流动力学，主要是扩张出球小动脉，降低静水压，还可改变肾血管对大分子物质的通透性，从而减少尿蛋白。常用的血管紧张素转换酶抑制剂有卡托普利、依那普利、赖诺普利等，效果与剂量有关。长期应用血管紧张素转换酶抑制剂效果是明显的，Prasher对糖尿病及非糖尿病肾病患者用卡托普利1年以上，尿蛋白平均减少(45±28)%。常见不良反应有咳嗽、高血钾、低血压、皮疹、头昏等，肾功能减退者慎用，因偶可引起急性肾功能衰竭。血管紧张素II受体阻滞剂国内应用的有氯沙坦钾、缬沙坦、厄贝沙坦等。其减少尿蛋白的功效与血管紧张素转换酶抑制剂相似。

　　3 并发症的防治

　　3.1 血栓及栓塞

　　PNS患儿均应给予抗血小板药物如双嘧达莫或阿司匹林，当血浆白蛋白<20g/L时，患儿极易发生高凝状态，此时应加用肝素钙50mg，每12h皮下注射1次，一旦血栓、栓塞发生，即应尽快给予尿激酶20万u静脉滴注，每日1次。膜性肾病尤易发生血栓、栓塞并发症，更应注意防治。

　　3.2 脂质代谢紊乱

　　只要估计PNS难迅速缓解，脂代谢紊乱将持续较长时间，就应予以治疗。以胆固醇增高为主者应首选羟甲基戊二酰还原酶抑制剂(他汀类药)治疗，以甘油三酯增高为主者应首选纤维酸衍生物(贝特类药)治疗。

　　3.3 亚临床甲状腺功能低下或甲状腺功能低下的治疗

　　小儿PNS易出现亚临床甲状腺功能低下或甲状腺功能低下，主要原因是甲状腺激素从甲状腺分泌到血液以后，大部分和血浆蛋白相结合(只有1%不相结合)，结合后的甲状腺激素不能被肾小球滤过，当肾小球基底膜受损时，大量蛋白排出，甲状腺素即随结合的蛋白而从尿中丢失，导致亚临床甲状腺功能低下或甲状腺功能低下，可引起患儿智力低下的发生。有人认为[15]PNS患者产生低甲状腺素水平的原因是由于当机体患严重疾病时，下丘脑产生保护性反应，通过下丘脑—垂体—甲状腺轴反馈机制使甲状腺T4分泌减少，由于T4的降低，T4向T3转化减少，产生低T3、T4血症，机体得以减少分解代谢，从而降低代谢率，这是机体自我的保护性反应。由于血中甲状腺素降低到一定水平时可引起肾小球和肾小管萎缩，使原发病进一步恶化。有资料显示[16]对PNS伴甲状腺功能减低给予正规激素治疗尿蛋白不能转阴时，给予甲状腺素补充治疗蛋白可转阴，主要机制是甲状腺激素水平降低，引起机体糖皮质激素受体减少，补充甲状腺激素可增加糖皮质激素受体，增加糖皮质激素的结合。动物实验表明[17]，补充左甲状腺素后，可恢复肾小管刷状缘膜囊Na+-K+-ATP酶，促进了蛋白质和酚基的合成，甲状腺素进入细胞内保持游离状态，或与低亲和力的胞浆受体，或与高亲和力的核酸及线粒体结合，从而改善肾脏细胞代谢和肾循环，使基底膜得以修复，PNS得以缓解。可用左甲状腺素片口服1个月(12.5～25μg /d)。

　　3.4 钙、维生素D、骨代谢改变

　　小儿PNS易出现钙、维生素D、骨代谢改变，原因是PNS大量蛋白尿使蛋白结合钙从尿中排出增多，维生素D结合蛋白也从尿中丢失，同时长期使用糖皮质激素，导致钙、维生素D、骨代谢改变，临床表现为手足搐搦、骨质疏松、骨骼发育畸形等，要及时补钙和维生素D。

　　3.5 急性肾功能损害

　　肾前性氮质血症常在给胶体液扩容并适量利尿后好转，特发性急性肾功能衰竭却需积极治疗，包括血液透析及甲基泼尼松龙冲击治疗，病理类型为微小病变病者，治疗后肾功能可望完全恢复[18]。

　　综上所述，小儿PNS除主要的肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂治疗外，要加强对PNS支持治疗的重视，使二者达到相辅相成的作用。注意患儿饮食调控、消肿利尿、感染、血栓、亚临床甲状腺功能低下或甲状腺功能低下、钙、维生素D、骨代谢改变等并发症的防治，只有这样才能进一步提高PNS患儿的治愈率和生活质量。

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