SUMS99方案治疗儿童急性淋巴细胞白血病的长期疗效

　　作者：陈纯， 方建培， 黄绍良， 夏 焱， 周敦华， 徐宏贵 作者单位：中山大学附属第二医院儿科, 广东 广州 510120

　　【摘要】 【目的】 回顾和探讨56例儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)分型治疗的疗效和预后因素。【方法】 回顾分析1999 ~ 2002年收治的56例儿童ALL，按中山医科大学99(SUMS 99)方案的分型标准，标危型ALL(standard risk-ALL，SR-ALL)33例，中危型(middle risk-ALL，IR-ALL)12例，高危型ALL(high risk-ALL，HR-ALL)11例;所有患者按SUMS 99方案进行治疗。【结果】 56例患者4周内完全缓解(complete remission, CR)率SR-ALL 组和IR-ALL为100%，而HR-ALL 组为72.73%(8/11)，6周才CR者3例。SR-ALL组早期缓解时间为(17.1±6.4)d，IR-ALL组早期缓解时间为(24.5±5.6)d，HR-ALL组早期缓解时间为(29.9±6.3)d。本组共死亡13例，死亡率为23.0%，其中死于骨髓复发者9例，死于感染者4例。本组目前无病存活共43例，其中SR-ALL组为90.9%( 30/33)，IR-ALL组为83.3%(10/12)，HR-ALL组为27.3%(3/11)。SR-ALL组平均生存时间为75.2个月，IR-ALL组平均生存时间为56.8个月，HR-ALL组平均生存时间为25.3个月。2例HR-ALL患者进行组织相容性抗原全相合外周血干细胞移植，目前均无病存活。【结论】 分型治疗儿童急性淋巴细胞白血病是达到高生存率和改善生存质量的重要手段，但本方案仍然未能解决HR-ALL的疗效，选择合适供者进行异基因造血干细胞移植可能是今后改善HR-ALL预后的方向。

　　【关键词】 白血病; 淋巴细胞/急性; 儿童; 治疗

　　[J SUN Yat-sen Univ(Med Sci), 2007, 28(2):209-213] 近年来，由于对儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的诊断标准和危险分度的深入认识，儿童ALL的治疗方案不断改进，加上更好的支持疗法，使得儿童ALL的治疗效果明显提高。国外治疗协作组的完全缓解(complete remission, CR)率95%以上，长期无病生存率(event free survival, EFS)达到70%以上，甚至80%以上，其中大部分患者已达治愈[1-5]。2000年我们曾报道了以中山医科大学99方案(简称SUMS 99方案)治疗儿童急性淋巴细胞白血病的初步疗效[6]，现我们在原来的工作基础上，不断完善治疗方案，回顾性分析本方案治疗56例儿童ALL的长期疗效。

　　1 材料和方法

　　1.1 临床资料

　　所有患者均为1999年1月至2002年6月在我院儿科住院患者。其中男33例，女23例，年龄为1~14岁，中位年龄5.5 岁。FAB 分型L1型31例，L2型25例;按照免疫学分型标准[7]应用流式细胞仪进行免疫学分型：BⅠ型2例，B细胞Ⅱ型11例，B细胞Ⅲ型15例，BⅣ型13例，T细胞型9例，B细胞系伴随髓系表达者6例。其中48例进行了染色体分型，正常核型13例，假二倍体4例，超二倍体(染色体数为47～50)15例，超二倍体(染色体数(50)16例。标危型(standard risk-ALL，SR-ALL)共33例，其中男19例，女14例，平均年龄4.5岁，FAB 分型L1 22例，L2 11例。免疫分型：B细胞Ⅱ型7例，B细胞Ⅲ型11例，B细胞Ⅳ型11例，T细胞型1例，B细胞系伴随髓系表达者3例。中危型(middle risk-ALL，IR-ALL)共12例，男5例，女7例，平均年龄5.1岁。FAB 分型L1型 6例，L2型6例。免疫分型：B细胞Ⅰ型2例，B细胞Ⅱ型3例，B细胞Ⅲ型3例， B细胞Ⅳ型2例，T细胞型2例。高危组(high risk-ALL，HR-ALL)共11例，男9例，女2例，平均年龄9.8岁。FAB 分型L1 型3例，L2 型8例。免疫分型：B细胞Ⅱ型1例，B细胞Ⅲ型1例，T细胞型6例，B细胞系伴髓系表达者3例。早期诊断时无中枢神经系统白血病(central nervous system leukemia，CNSL)，所有患者均未发生睾丸白血病。

　　1.2 临床诊断标准

　　1.2.1 分型标准 SR-ALL型：泼尼松反应((7d~0d)佳，第8天(+1d)外周血幼稚细胞< 1.0×109/L;WBC< 50×109/L;年龄 ≥1岁，< 6岁;诱导化疗第+15 d骨髓明显抑制或原淋+幼淋< 5%;无t(9:22)或t(4:11);非T或非成熟B-ALL。MR-ALL型：WBC≥50×109/L;年龄<1岁，≥6 岁;泼尼松反应佳，+1 d外周血幼稚细胞<1.0×109/L;诱导化疗后+15 d骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋为5%~25%;无t(9:22)或t(4:11);CNSL为脑膜病变，经化疗后控制;T细胞型ALL;非成熟B-ALL。HR-ALL：泼尼松反应差，+1 d外周血幼稚细胞≥1.0×109/L;诱导化疗后+15 d骨髓抑制或不抑制，原淋+幼淋>25%，或+33 d仍未CR;t(9:22)或t(4:11)异常;CNSL为脑实质病变，或虽为脑膜病变，但经化疗未控制;成熟B-ALL。

　　1.2.2 CNSL诊断标准 非血性脑脊液标本中白细胞>5/μL，且沉渣中见白血病细胞;如混血标本白细胞>5/μL，且白血病细胞为主，红细胞/白细胞≤100/L;MR/CT显示脑实质或脑膜块状白血病细胞浸润。

　　1.2.3 睾丸白血病的诊断 按全国会议标准[7]。

　　1.3 化疗方案

　　1.3.1 标危组 ①诱导缓解阶段：方案Ⅰ’(VDLDex)：(自d1-28，共28 d)：地塞米松(DEX) 6mg/(m2·d)，第1～21天口服，分3 次，减量7 d停药;长春新碱(VCR)1.5 mg/(m2·d)，静注(最大剂量2 mg)，第1，8，15，22天;柔红霉素(DNR)30 mg/(m2·d)，静滴，维持6h，第1，2天;左旋门东酰胺酶(L-ASP)6 000 u/(m2·d)，静滴1 h以上，第8，10，12，14，16，18，20，22天。在此方案执行前有1周(d-7～d0)泼尼松治疗反应情况，60 mg/(m2·d)，口服。三联鞘注：第15，33 d。②巩固和庇护所预防阶段：方案M：6-巯基嘌呤(6-MP)50～75 mg/(m2·d)，睡前空腹1次口服，第1～7天;甲氨蝶呤(MTX)2 g/(m2·d)，静滴，维持24 h，10%于30 min内给予，余下90%于23.5 h内给予，第8，22，36，50天。VCR 1.5 mg/(m2·d)，静推，于MTX前8 h。③再诱导阶段：方案Ⅱ(第22周起，由方案Ⅱ/1和方案Ⅱ/2组成)。方案Ⅱ/1：DEX 8 mg/(m2·d)，分3次口服第1～14 d;VCR 1.5 mg/(m2·d)，静推，第1，8天;DNR 30 mg/(m2·d)，第1，8天;L-ASP 10 000 u/(m2·d)，第1，4，7，10天。方案Ⅱ/2：环磷酰胺(CTX)800 mg/(m2·d)，静滴，维持1 h，第1天;6-MP 25～30 mg/(m2·d)，睡前空腹口服，第1～7 天;MTX 2 g/(m2·d)，静滴，每12 h 1次，共4次，第2～3天;三联鞘注于第38，45天;如初诊时有脑脊液改变，第1，8天增加2次三联鞘注。④加强阶段：方案Ⅲ(自方案Ⅱ开始时30周即CR后约52周开始，由方案Ⅲ/1，Ⅲ/2和Ⅲ/3组成)。方案Ⅲ/1：依托泊甙(VP16)300 mg/(m2·d)，静滴，第1，2，3天;阿糖胞苷(Ara-C)200 mg/(m2·d)，静注，第1～7天。方案Ⅲ/2(距上次强化34周即CR后约76周)：VDLDex和MTX 2 g/(m2·d)×2次。方案Ⅲ/3(距上次强化52周即CR后约128周)：VDLDex。⑤维持阶段：VCR 1.5 mg/(m2·d)，静注(最大剂量2 mg)，第1天;Dex 6 mg/(m2·d)，口服，第1～7天;6 MP 50～75 mg/(m2·d)，睡前空腹一次口服，第8～70天。MTX 20 mg/m2，口服，每周1次。

　　1.3.2 中危组 ①诱导缓解阶段：方案Ⅰ：DEX 6 mg/(m2·d)，口服，第1～28天;VCR 1.5 mg/(m2·d)，静推，第1，8，15，22天;DNR 30 mg/(m2·d)，静滴，第2，3，4天;L-ASP 5000 U/(m2·d)，静滴，第8，10，12，14，16，18，20，22天。三联鞘注于第1，12，33，45，59天;如有中枢神经系统受累，第18，27天增加2次。此方案前有1周泼尼松治疗反应情况。②巩固和庇护所预防阶段：方案MAC：MTX 3g/(m2·d)，第1，15，29，53天; Ara-C 200 mg/(m2·d)，第2，16，30，54天;6-MP (用法同M方案)。三联鞘注于第8，22，36，50天。③再诱导阶段：加强阶段和维持阶段同标危组方案。仅T细胞型者进行颅脑放射治疗。放疗后患者不进行鞘注。

　　1.3.3 高危组 ①诱导缓解阶段：方案ⅠA(同方案Ⅱ/1)方案。此方案前有一周泼尼松治疗反应情况。巩固治疗共有3次强烈化疗。再诱导阶段，维持阶段和维持期间的加强治疗同标危组方案。在进入维持治疗前进行颅脑放射治疗。放疗后患者不进行鞘注。在有合适供者时进行异基因造血干细胞移植。②巩固阶段：第1次巩固(方案HR-1’)：DEX 8mg/(m2·d)，口服，第1～7天;VCR 1.5 mg/(m2·d)，静推，第1，6天;Ara-C 2 g/(m2·次)，隔12h 1次，第5天; L-ASP 25 000 u/(m2·d)，第6天;MTX 3g/(m2·d)，第1天;CTX 200 mg/m2次，每12 h 1次，共5次，自第2.5天开始。三联鞘注于第1天，开始滴注MTX后2 h。第2次巩固(方案HR-2’)：DEX 8 mg/(m2·d)，口服，第1～6天;VCR 1.5 mg/(m2·d)，第1，6天;DNR 30 mg/(m2·d)，持续静脉点滴24 h，第5天;MTX 3 g/(m2·d)，第1 天;异环磷酰胺(IFO)800 mg/(m2·次)，每12h 1次，共5次，静滴维持1 h，自2.5 d开始。L-ASP 25 000 u/(m2·d)，静滴维持1h，第6h。三联鞘注同前。 第3次巩固(方案HR-3’)：DEX 8 mg/(m2·d)，口服，第1～6天;Ara-C 2 g/m2，第1，2天，每12 h 1次，每次维持3 h;VP16 100 mg/(m2·d)，静滴维持2h以上，每12 h 1次，共3次，第3天起;L-ASP 25 000 u/(m2·d)，第5天。三联鞘注于第5天。所有患者总疗程男孩3 年，女孩2.5年。

　　1.3.4 其他治疗 所有患者均采用外周中心静脉插管，以保证化疗的正常进行，同时可保证营养的供应。严重的骨髓抑制期应用集落刺激因子支持治疗。用复方新诺明预防卡氏肺囊虫肺炎。血小板低于20×109/L时输注血小板。血红蛋白低于80 g/L时输注红细胞。合并感染时使用抗生素治疗。

　　1.4 疗效标准

　　按全国统一标准[7]。

　　1.5 统计学方法

　　本组患者均依从治疗。随访日期统计至2006年6月，随访时间60～82个月，中位时间68个月。所有患者随访时间达5年以上。 早期缓解时间比较采用方差分析。绘制Kaplan Meier生存曲线，生存率的比较采用log rank检验。P< 0.05认为有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 早期缓解

　　56例患者4周内完全缓解(complete remission，CR)率SR-ALL 组和IR-ALL为100%，而HR-ALL 组为72.7%(8/11)，6周才CR者3例。SR-ALL组早期缓解时间为(17.1±6.4) d，IR-ALL组早期缓解时间为(24.5±5.6) d，HR-ALL组早期缓解时间为(29.9±6.3) d。三组缓解时间的比较经过方差分析，F=19.260，P< 0.001，可以认为三组的缓解时间有区别。经SNK法两两比较，发现三组之间都有区别，SR-ALL组的缓解时间最短，而HR-ALL组所需缓解时间最长。

　　2.2 复发

　　SR-ALL组骨髓复发2例;CNSL 2例，1例予三联鞘注缓解，1例三联鞘注缓解后予颅脑放疗18 Gy。死亡3例(2例死于复发，1例于化疗第3年维持治疗期间死于卡氏肺囊虫感染。目前存活30例。IR-ALL组骨髓复发1例;发生CNSL 2例，均予三联鞘注加放疗;死亡3例(2例死于重症肺炎，败血症)。目前存活10例。HR-ALL组骨髓复发6例;其中CNSL复发1例而放弃治疗;1例死于败血症。目前存活3例。其中2例行无关供者组织相容性抗原全相合外周血干细胞移植，目前均无病存活。

　　2.3 死亡原因

　　本组患者共死亡13例，死亡率为23.0%，其中死于骨髓复发者9例，死于感染者4例，其中1例于化疗第3年维持治疗期间死于卡氏肺囊虫感染，3例死于骨髓抑制期重症肺炎、败血症，血培养分别为阴沟肠杆菌，致病性链球菌和绿脓杆菌。

　　2.4 远期疗效

　　本组患者目前无事件生存共43例，其中SR-ALL组30例，为90.91%( 30/33)，IR-ALL组10例，为83.33%(10/12)， HR-ALL组3例，为27.27%(3/11)。SR-ALL组平均生存时间为75.23个月，95%的置信区间(67.89，82.58);IR-ALL组平均生存时间为56.82个月，95%的置信区间(35.53，78.10);HR-ALL组平均生存时间为25.27个月，95%的置信区间(11.46，39.09)。三组经过log-rank检验，P< 0.001，可以认为三组生存情况总的来说有差别。绘制Kaplan Meier生存曲线见图1。

　　3 讨 论

　　分型施治是儿童ALL患者获得长期EFS又保障较好生存质量的关键。以往强调给予强烈诱导化疗尤其在化疗早期，虽然能获得较高的早期缓解率和长期缓解率，但部分患者生存质量下降，而且经回顾性分析，再强烈的化疗都不能再进一步提高EFS [8]。因此，采取规范系统化的化疗方案是提高儿童白血病治疗效果的关键，而采用分型治疗已成为儿童ALL的发展方向。虽然强烈的联合化疗使长期生存的病例日益增多，但一些治疗引起的生存质量问题也日益受到重视，如蒽环类药物的心脏毒性、鬼臼类药物的继发肿瘤、颅脑放疗的神经精神毒性等等，因此如何实施个体化治疗，既达到长期缓解和EFS的最佳疗效，又尽可能降低药物的毒副作用，提高生存质量，节省医疗费用，是目前临床医务工作者面临的问题。有报道188例儿童ALL患者，在VDLDex诱导缓解后，即开始MTX(1.5 g/m2)(在CR后的1、13、25、37、49周)和VM26+Ara-C(7、19、31、43、55周)交替治疗，5年总存活率危83%±3%，5年CCR率达76%±6%[6]。Kamps WA等[4，8]也报道了190例非高危儿童急性淋巴细胞白血病患者应用VCR+DXM+L-ASP+2次三联鞘注诱导，MTX 2 g/m2共3次，6-MP+MTX维持期间进行8次三联鞘注，总疗程为116周，10年的EFS为81.5%±2.8%，生存率为84.8%±2.7%[8]。因此，基于以上研究结果，在本组资料标危组和中危组方案中我们降低化疗强度，同时也将大剂量MTX提早使用，结果显示45例标危组和中危组患者中40例5年以上无病存活，生存率为89.0%，本组标危组和中危组的患者早期治疗诱导缓解率和长期EFS率均取得了与报道一致[3-5]的效果，目前尚未发现对早期骨髓复发的影响，但由于积累的病例数尚不足，仍需要长期的和多中心大宗病例的观察。

　　尽管目前我国国内的几个大城市儿童ALL的治疗水平已接近国际水平[9-11]，但在儿童白血病的化疗过程中骨髓抑制后发生感染尤其是真菌感染发生的机率高仍是大家共同关注的问题。本组高危组患者死亡率高，达8/11(72.7%)，分析其死亡原因主要为感染(包括真菌感染)和骨髓复发。尽管本资料中高危组采用了非常强烈的化疗方案，感染等合并症明显增多，且骨髓复发率较高，因此如何提高儿童ALL高危组患者的治疗效果仍是我们值得探讨的问题。本组资料中高危组2例患者在诱导缓解后巩固治疗再进行了异基因造血干细胞移植，目前均无病生存达5年，我们的初步经验，在有合适供者的情况下可优选考虑进行异基因造血干细胞移植也许可获得长期无病生存[12]，但由于目前进行异基因造血干细胞移植的例数太少，仍需要大量病例资料总结。

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