丙种球蛋白非敏感性川崎病的临床分析

　　作者：廖志勤，杨少芬，李素 作者单位：广东省湛江市第二人民医院儿科，广东 湛江 524003

　　【摘要】目的：分析静脉注射丙种球蛋白(IVIG)对川崎病(KD)治疗不敏感的临床特点。 方法：回顾性分析122例KD住院患儿的临床资料，按标准分为IVIG敏感性KD组107例及IVIG非敏感性KD组15例，对其进行组间对比分析。 结果 ：IVIG非敏感性KD组共15例，占总例数的12.3%，两组病例年龄、性别无明显差异(P>0.05)。IVIG非敏感性KD组的血红蛋白(Hb)血浆白蛋白(ALB)均明显低于IVIG敏感性KD组，中性粒细胞比例(N)明显高于IVIG敏感性KD组(P<0.05)。IVIG非敏感性KD组患儿中有中度以上冠状动脉扩张或冠状动脉瘤者2例(2/15,13.3%)，明显高于IVIG敏感性KD组(2/107,1.9%)(P<0.05)。IVIG非敏感性KD组患儿中9例通过复用IVIG后临床症状得以缓解，仅3例在复用IVIG后症状仍不能控制而加用激素治疗。 结论： 贫血、低蛋白血症、中性粒细胞比例增高是引起IVIG非敏感性KD组发生的可能因素，临床中对于这些患儿应予重视并进一步复用IVIG治疗，必要时在抗凝基础上加用激素治疗以减少冠状动脉的损伤。

　　【关键词】 黏膜皮肤淋巴结综合征 丙种球蛋白类 阿司匹林 儿童

　　Clinical analysis of nonsensitive treatment with immunoglobulin for kawasaki disease

　　LIAO Zhiqin, YANG Shaofen, LI Su

　　Department of Pediatrics, No. 2 People's Hospital of Zhanjiang, Guangdong ProvinceZhanjiang 524003, China

　　[ABSTRACT] Objective: To analyze the clinical properties of nonsensitive treatment of Kawasaki disease (KD) with intravenous injection of immunoglobulin (IVIG). Methods: Clinical data from 122 cases of hospitalized KD children were analyzed retrospectively. Patients were divided into IVIGsensitive group (n=107) and nonsensitive group (n=15). The differences in clinical indicators were compared and analyzed between the two groups. Results: There was no significant difference in age and sex (P>0.05). Compared with the hemoglobin (Hb) and plasmaalbumin (ALB) levels in the sensitive group, those in the nonsensitive group were significantly lower but neutrophilic granulocyte ratio was significantly higher (P<0.05). In the nonsensitive group, moderate or above coronary arteriectasis or coronary aneurysm was found in 2 cases (2/15, 13.3%), significantly higher than those in the sensitive group (2/107, 1.9%) (P<0.05). Clinical symptoms were alleviated in 9 cases in the nonsensitive group after readministration of IVIG, but not in 3 cases. These 3 cases received hormone therapy. Conclusion: Anemia, albuminemia, increased ratio of neutrophilic granulocytes may be the factors resulting in nonsensitivity of KD to IVIG. In clinical practice, these child patients should be treated by IVIG and anticoagulation, combined with hormone therapy should also be employed when necessary to attenuate coronary artery injuries.

　　[KEY WORDS] Mucocutaneous lymph node syndrome; Gamma globulin; Aspirin; Child

　　川崎病(kawasaki disease, KD组)是儿童常见的血管炎综合征，其病因未明，其最大危害是在病程中后期可发生冠状动脉损害。目前静脉注射丙种球蛋白(IVIG)联合阿司匹林治疗是现行KD组的标准疗法，可有效预防KD组冠状动脉病变(coronary artery lesions，CAL)的发生。但仍有少部分患儿对IVIG治疗不敏感，称为IVIG非敏感性KD组、IVIG无反应性KD组、难治性KD组或耐药KD组[1]。本文通过回顾性分析，探讨IVIG非敏感性KD组发生的危险因素，为有效治疗KD组，防治CAL提供临床依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选取2005年1月～2007年8月间在儿科住院治疗确诊为KD组患儿122例，全部病例符合日本MCLS研究委员会(1984)诊断标准[2]。男性76例，女性46例，年龄最小4个月，最大12岁，平均(36.5±33.8)月。

　　1.2 分析方法

　　全部患儿明确诊断后在发病10 d内予单剂量IVIG 1～2 g/kg静脉注射，同时均予阿司匹林按30～50 mg/(kg.d)口服。IVIG治疗后48 h症状不缓解，体温持续超过38 ℃，或者在治疗后的2～7 d症状再现(发热及至少1项川崎病症状)，即为IVIG非敏感性KD组[1]，其余则为敏感性KD组。

　　1.3 检查项目

　　主要检测治疗前末梢血白细胞(WBC)、血小板(PLT)、中性粒细胞比例(N)、血红蛋白(Hb)、血沉(ESR)、 C反应蛋白(CRP)、血浆白蛋白(ALB)、乳酸脱氢酶(LDH)、心电图、超声心动图。

　　1.4 统计学方法

　　计量资料以均数±标准差(±s )表示，采用t和配对t检验;两组率的比较采用χ2检验和确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组年龄、热程及实验室结果的比较

　　本研究122例KD组患儿中，<1岁38例，1～3岁58例，3～5岁15例，5～8岁8例，>8岁3例，3岁以下患儿共96例，占78.7%。其中IVIG敏感性KD组107例，占87.7%，男性66例，男女比为1.6∶1，IVIG非敏感性KD组15例，占12.3%，男性10例，男女比为2∶1，两组年龄、性别构成差异无显著性(P>0.05)。IVIG非敏感性KD组治疗前热程、Hb、ALB均明显低于IVIG敏感性KD组，中性粒细胞比例则高于IVIG敏感性KD组，差异有显著性(P<0.05)，而WBC、PLT、CRP、LDH两组均无明显差异(P>0.05)。见表1。表1 两组年龄、热程与实验室结果比较(略)

　　2.2 两组性别、年龄及检验结果率的比较

　　IVIG非敏感性KD组患儿Hb、ALB均较低(Hb<100 g/L,ALB<30 g/L)，N均较高(>0.75)，见表2。表2 两组性别、年龄及实验室结果率的比较(n)(略)

　　2.3 两组冠状动脉病变及程度的比较

　　107例IVIG敏感性KD组中有冠状动脉瘤或中度以上冠状动脉扩张2例(1.9%)，冠状动脉轻度扩张或冠脉管壁回声增强者30例(28.0%)，心脏彩超正常者75例。IVIG非敏感性KD组患儿中有冠状动脉瘤或中度以上冠状动脉扩张2例(13.3%)，冠状动脉轻度扩张或冠脉管壁回声增强者8例(53.3%)，心脏彩超正常者5例.其冠状动脉病变发生率及严重程度均明显高于IVIG敏感性KD组(P<0.05和<0.01)。

　　2.4 两组用药分析

　　在107例IVIG敏感性KD组中使用IVIG 1g/(kg·d)60例(56.1%)，2 g/(kg·d)×1 d者30例(28.0%)，IVIG 1 g/(kg·d)×2 d者17例(16.8%)。15例非敏感型KD组，其中9例复用1～2次IVIG1～2 g/kg后临床症状得以缓解;3例复用IVIG后症状仍不能控制而加用激素治疗，其中2例口服泼尼松1～2 mg/(kg·d)，1例静脉滴注甲基强的松龙15 mg/(kg·d)，连用3 d后改为口服泼尼松1～2 mg/(kg·d);3例放弃治疗。以上病例均联合阿司匹林治疗。经用上述治疗，患儿临床症状改善，短期未见应用糖皮质激素的不良反应。

　　3 讨论

　　KD组又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种累及全身的非特异性血管炎，多侵犯冠状动脉，部分患儿可形成CAL，急性期KD组的治疗目的是控制炎症和防止冠状动脉受累。目前公认，大剂量IVIG联合阿司匹林口服成为急性期KD组标准疗法，大大降低了冠状动脉的发病率。但仍有大约10%的KD组患儿在使用IVIG 48 h后持续发热。本研究对122例KD组患儿进行了回顾性分析，其中15例为IVIG非敏感性KD组，占12.3%，与国外报道[1]相近。如能在治疗前前瞻性地判定IVIG的敏感性，对于缓解病情及减少并发症具有重要意义。Durongpisitkul[3]等回顾性分析得出贫血(Hb<100 g/L),外周血WBC>15×109/L、N>75%,低蛋白血症(ALB<30 g/L)等应考虑可能为非敏感性KD组。而Fukumishi[4]等的分析表明CRP>100 mg/L、LDH>590 IU/L、Hb<100 g/L等应考虑可能为非敏感性KD。Han RK[5]等提出IVIG治疗前热程过短可能会增加非敏感性。但各方报道不尽相同。本文研究发现，IVIG非敏感性KD组治疗前热程较IVIG敏感性KD组偏短，另外，IVIG非敏感性KD组患儿的血红蛋白和血浆白蛋白均明显低于IVIG敏感性KD组，中性粒细胞比例明显高于IVIG敏感性KD组，差异有显著性(P<0.05)。而两组的性别、年龄、ESR、CRP、LDH等差异无显著性(P>0.05)。因此，在本研究中，具有低血红蛋白血症(Hb<100 g/L)、低白蛋白血症(ALB<30 g/L)、中性粒细胞比例增高(N>0.75)的KD组患儿对IVIG非敏感的可能性较大，而且根据Harada[6]的研究，上述的因素也可能使冠脉损伤的概率增加。

　　本文研究发现，15例IVIG非敏感性KD组患儿中有冠状动脉瘤或中度以上冠状动脉扩张2例(13.3%)，冠状动脉轻度扩张或冠脉管壁回声增强者8例(53.3%)，其CAL发生率及严重程度均明显高于IVIG敏感性KD组。因此，早期识别IVIG非敏感性KD组及IVIG敏感性KD组中可能发生CAL者，并给予积极治疗非常重要。

　　对于IVIG非敏感性KD组的治疗，较多学者推荐使用IVIG(2 g/kg)，但目前对IVIG非敏感性KD组尚无对照比较1 g/kg 与2 g/kg效果差异的研究。本研究采用2种剂量均有效。若复用2次以上IVIG临床症状难以控制，急性炎症反应仍可考虑加用激素治疗。国外学者Wrignt[7]、Dale[8]等分别用甲基强的松龙冲击疗法及口服强的松治疗IVIG非敏感性KD组均取得良好效果，激素用法及剂量各家报道不一，但较肯定的是需配合使用较强抗凝及抗血小板治疗。本研究大部分IVIG非敏感性KD组通过复用IVIG体温控制满意，KD组临床症状得以缓解，部分复用IVIG临床症状仍不能控制的KD组，经用激素治疗临床症状最终得到控制。但短程糖皮质激素远期有无使扩张恢复延迟，有待进一步随访。

　　综上所述，IVIG非敏感性KD组较易发生严重的CAL，对于治疗前实验室检查ALB、HB较低，N>0.75的KD组患儿，须引起足够的重视，采取及时、积极有效的治疗，以防CAL。复用IVIG及必要时在抗凝基础上加用激素对IVIG非敏感性KD组治疗有较好的疗效。

　　【参考文献】

　　1 Newburger JW, Takahashi M, Geber MA, et al. Diagnosis, treatment, and longterm management of Kawasaki disease: a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic fever, Endocarditis and Kawassaki Disease, Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association[J]. Circulation,2004,110(17)： 27472771.

　　2 胡亚美，江载芳.实用儿科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2002.702.

　　3 Durongpisitkul K， Soongswang J, Laohaprasitiporn D, et al. Gammaglobulin Failure and Retreatment in Kawasaki Disease[J]. Pediatric Research, 2003,53(1)：180.

　　4 Fukunishi M. Prediction of nonresponsiveness to intravenous highdose gammaglobulin[J]. Pediatr, 2000,137: 172.

　　5 Han RK, silverman ED, Newman A, et al. Management and outcome of persistent or recurrent fever after initial intravenous gamma globulin therapy in acute Kawasaki disease[J]. Arch Pediatr Adolesc Med, 2000,154: 694.

　　6 Harada K, Intravenous gammaglobulin treatment in Kawasaki disease[J].Acta Pediatr Jpn,1991,33:805810.

　　7 Wright DA, Newburger Jw, Baker A, et al. Treatment of immuneglobulin-resistant Kawasaki desease with pulsed deses of corticosteroids[J]. J Pediatr,1996,128:146149.

　　8 Dale Re, Saleem MA, Daw S, et al.Treatment of severe complicated Kawasaki desease with oral prednisolone and aspirin[J]. J Peiatr,2000,137:723726.