白细胞介素－１８与儿科疾病相关性研究进展

作者:刘永红

【摘要】  介绍了近几年来白细胞介素－１８（ＩＬ１８）与儿科相关性疾病的研究发展，分别从感染性疾病、结缔组织疾病、血液系统疾病、肿瘤、肾脏疾病、呼吸系统疾病、内分泌系统疾病等方面综述了与ＩＬ１８的相关性，以期为ＩＬ１８诊治疾病开出一条新路。

【关键词】  白细胞介素－１８；儿科疾病；综述　

    白细胞介素－１８ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１８，ＩＬ１８是１９９５年由Ｏｋａｍｕｒａ等［１］从痤疮丙酸杆菌和脂多糖（ＬＰＳ）联合处理过的小鼠肝脏提取物中分离出的一种新型细胞因子，为ＩＬ１家庭中的成员，主要由单核细胞、巨噬细胞产生，其分子量约为１８ ＫＤ，以非活性的前体形式存在，通过一种半胱氨酸蛋白酶——Ｃａｓｐａｓｅ１在天冬氨酸位点上水化ＮＫ细胞并刺激其分泌ＩＦＮγ，促进活化Ｔ细胞分泌ＩＬ２、ＩＦＮγ和ＧＭＣＳＦ，抑制ＩＬ１０的产生，在多种器官、组织和细胞中可检测到ＩＬ１８的ｍＲＮＡ，如胸腺、肝脏、脾脏、肾脏、胰腺、肺、成骨细胞、皮肤角质细胞、肠上皮细胞、枯否细胞和活化的巨噬细胞等，在神经垂体亦可检测到ＩＬ１８ ｍＲＮＡ，可能作为神经免疫调节剂起作用［２］。ＩＬ１８在机体内保持动态平衡，异常情况下ＩＬ１８的升高可能带来负面影响，加重疾病。笔者仅就ＩＬ１８与儿科疾病相关性研究作一综述。

    １  ＩＬ１８与感染性疾病

    巨噬细胞是机体抗微生物感染的主要效应细胞，它具有识别、吞噬和消灭感染颗粒与提呈抗原、分泌细胞因子的功能。ＩＬ１８是巨噬细胞分泌的一个重要因子，它具有多种免疫功能，能诱导产生ＩＦＮγ，无论在病毒感染早期或特异性细胞免疫应答效应阶段，ＩＦＮγ对抑制病毒复制和病毒清除都是至关重要的［３］。可以增加机体对病毒、细菌、真菌、寄生虫等的抵抗力，对新型隐球菌、分枝杆菌、流感病毒Ａ、单纯疱疹病毒１型、弓形体、鞭虫、大利什曼原虫等的感染有保护作用。

    １．１  细菌性软脑膜蛛网膜炎、病毒性脑膜脑炎

    细菌性软脑膜蛛网膜炎患儿脑脊液ＩＬ１８显著上升，病毒性脑膜脑炎患者ＩＬ１８略有增高，但与正常对照组相比，无显著差异［４］。病毒性脑膜脑炎患者脑脊液中ＩＬ１８与脑脊液淋巴细胞增多相关，但细菌性软脑膜蛛网膜炎患者无此现象。细菌感染时蛛网膜下腔单核巨噬细胞与多核白细胞集聚，ＩＬ１８大量释放，致病菌被清除。细菌性软脑膜蛛网膜炎患儿脑脊液ＩＬ１８显著上升，表明ＩＬ１８参与了化脓性脑膜炎的病理生理过程，加重了血脑屏障的破坏和颅内炎症反应；另一方面，ＩＬ１８具有促进Ｔ细胞繁殖，增强Ｆａｓ介导的自然杀伤细胞的功能，诱导ＩＦＮγ的产生，发挥抗感染作用。

    １．２  新生儿感染性肺炎

    有研究表明［５］，新生儿在病毒、支原体感染性肺炎时ＩＬ１８及ＩＦＮγ升高，而且血清ＩＬ１８及ＩＦＮγ值呈正相关，细菌感染组、其他感染组和对照组未见存在相关关系，说明病毒作为诱导剂能够诱导感染患儿细胞产生ＩＬ１８，进而产生ＩＦＮγ，两者共同调节免疫功能。ＩＬ１８在免疫网络调节中有重要作用，能诱导活化Ｔ细胞和ＮＫ细胞产生ＩＦＮγ。ＩＦＮγ可诱导巨噬细胞、Ｔ细胞、Ｂ细胞等细胞ＭＨＣⅡ类分子表达，提高抗原呈递能力，增强抗原呈递细胞与Ｔ细胞的相互作用，进而增强Ｔ细胞辅助抗体产生和辅助细胞毒Ｔ细胞产生的能力。

    １．３  上呼吸道感染与毛细支气管炎

    Ｓ．Ｉｃｈｉｎｏｈｅ等［６］对儿童扁桃腺单个核细胞研究，呼吸道合胞病毒可诱导产生高浓度的ＩＦＮγ、ＩＬ１８，但Ｔｈ２细胞因子——ＩＬ４、ＩＬ１０等不升高，而且 ＩＦＮγ、ＩＬ１８并不依赖于病毒的复制，曾有过敏史的儿童明显高于无过敏史的儿童，而且ＩＬ１８与年龄无关，在３岁时已达到成人的水平。呼吸道合胞病毒感染所致的毛细支气管炎发病机制不详，可能与Ｔｈ１、Ｔｈ２细胞功能失调（Ｔｈ１功能缺陷、Ｔｈ２功能亢进）有关。Ｊｕｌｉａｎ Ｐ等［７］研究证明：毛细支气管炎患儿呼吸道分泌物及外周血单个核细胞ＩＬ１８ ｍＲＮＡ表达水平在发病第５ ~ ７ ｄ明显低于单纯呼吸道合胞病毒所致上呼吸道感染而无毛细支气管炎的患儿，但ＩＬ４的水平明显升高，证明了其发病机制与 Ｔｈ１、Ｔｈ２ 细胞分泌的细胞因子失调有关。

    ２  ＩＬ１８与结缔组织疾病

    系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）是一种自身免疫性疾病，复杂的细胞因子网络调节Ｔ、Ｂ细胞的生长、分化和受体的功能，而Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞因子的失调与自身免疫性疾病的发病有关。ＳＬＥ患者血浆ＩＬ１８水平明显高于正常对照组［８］，并与ＳＬＥ疾病的活动指数ＤＡＩ呈正相关，非活动期ＳＬＥ略高于正常对照组，而且ＳＬＥ患者血浆ＩＬ１８水平与强的松的剂量有明显的相关性，提示ＩＬ１８在ＳＬＥ的炎症过程中起重要作用。ＳＬＥ患者血浆ＩＬ１８水平明显升高，且与ＤＡＩ呈正相关，是因为ＩＬ１８能增加自然杀伤细胞（ＮＫ）、杀伤性Ｔ细胞（ＣＴＬ）细胞的ＦａｓＬ表达，引起Ｆａｓ介导的细胞凋亡，导致组织损伤。

    皮肤黏膜淋巴结综合征是一种病因未明的血管炎综合征，其发病机制尚不完全清楚，可能与免疫反应异常有关。对川崎病患儿血清ＩＬ１８测定发现?眼９?演：急性期平均ＩＬ１８水平明显降低，而亚急性期较急性期明显增高，且与发热持续时间、冠状动脉病变有正相关性，可以反应出川崎病的严重程度。

    ３  ＩＬ１８与血液系统疾病、肿瘤

    某些恶性血液病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的骨髓单个核细胞ＩＬ１８ ｍＲＮＡ的表达明显高于正常对照组，其中急性淋巴细胞性白血病、 急性非淋巴细胞性白血病的Ｍ１至Ｍ６都有较高的ＩＬ１８，而以Ｍ４、Ｍ５为最显著，经化疗后的缓解期ＩＬ１８水平下降［１０］。这与化疗后免疫活性细胞受抑制而分泌ＩＬ１８等细胞因子相应减少有关。一方面，ＩＬ１８通过诱生γ干扰素和ＩＬ２等细胞因子，增强ＮＫ细胞的细胞毒作用，表现其免疫调节活性及抗肿瘤作用；另一方面，通过上调功能性的ＦａｓＬ在细胞上的表达，通过Ｆａｓ系统介导的细胞凋亡作用，调节细胞间的动态平衡。

 特发性血小板减少性紫癜ＩＴＰ 患者发病初期血浆ＩＬ１８水平升高，而且在急性和慢性组之间差异不显著。血小板恢复正常的患者，与治疗前相比较ＩＬ１８数值逐渐下降。ＩＴＰ患者血浆ＩＬ１８水平明显增高，出现Ｔｈ１细胞的优势状态，这必将导致Ｔｈ１／Ｔｈ２比例失衡。Ｔｈ１相关细胞因子的增高引起Ｔｈ１型反应，进一步诱导巨噬细胞激活、补体形成和细胞毒细胞活性增加，终致巨核细胞及血小板的破坏。应用免疫抑制剂治疗有效的患者，其血浆ＩＬ１８水平逐渐下降，证实了其协同参与ＩＴＰ的免疫紊乱。另外，ＩＴＰ的骨髓及血浆ＩＬ１８也同样升高，而缺铁性贫血的骨髓单个核细胞ＩＬ１８ ｍＲＮＡ的表达与正常对照组无显著性差异［１０－１１］。

    造血干细胞移植可用于白血病、淋巴瘤等恶性疾病及血小板减少性紫癜等非恶性疾病的治疗，而移植物抗宿主病是主要的并发证和移植成功的主要障碍，目前的研究认为Ｔ细胞和单核细胞激活过程中释放的细胞因子的连锁反应导致了ａＧＶＨＤ 的发生。通过对异基因外周血干细胞移植外周血单个核细胞ＩＬ１８的研究表明［１２］：移植前ＩＬ１８的水平在无ＧＶＨＤ、Ⅰ度ＧＶＨＤ、Ⅲ－Ⅳ度ＧＶＨＤ组无显著性差别，移植后Ⅲ－Ⅳ度ＧＶＨＤ患者的ＩＬ１８水平高于Ⅰ度ＧＶＨＤ患者，而Ⅰ度ＧＶＨＤ患者高于无ＧＶＨＤ患者，发生ＧＶＨＤ患者在症状缓解后ＩＬ１８明显降低，其原因是ＩＬ１８对免疫细胞有多向性的作用，对 ＧＶＨＤ发生起着重要的作用。

    ４  ＩＬ１８与肾脏病

    肾病综合征的发病与免疫失调有关，通过对原发性肾病综合征患儿血清及尿ＩＬ１８测定表

    明［１３］：原发性肾病综合征患儿进展期血清及尿ＩＬ１８水平明显高于恢复期和正常儿童，且与２４ ｈ尿蛋白定量有显著相关性，恢复期与对照组相比较两者无差异。单纯性肾病组ＩＬ１８明显高于肾炎性肾病组，出现这种情况的机制可能由于致炎因子大量增加及ＩＬ１８抗炎因子分泌量的相对减少，肾组织炎症反应加重，从而导致肾炎性肾病的蛋白尿和血尿。经糖皮质激素治疗后ＩＬ１８迅速下降，临床表现也明显改善，表明ＩＬ１８与原发性肾病综合征发病有关，可能与肾小球滤过膜损伤有关。

    ５  ＩＬ１８与呼吸系统疾病

    支气管哮喘患者体内Ｔｈ１型细胞应答反应异常减弱，Ｔｈ２型细胞应答反应异常增高，Ｔｈ１／Ｔｈ２比例失调是导致哮喘发病的重要原因。目前在哮喘发病过程中ＩＬ１８起促进作用还是保护作用仍有争议。哮喘患者血浆ＩＬ１８的水平较健康对照组明显增高［１４］，可能在支气管哮喘患者中单核—巨噬细胞被大量激活，促使ＩＬ１８分泌增多，由此推断增多的ＩＬ１８可能促使细胞活化，加强Ｔｈ２细胞免疫应答，从而促进和加重哮喘气道炎症的发生。

    ６  ＩＬ１８与内分泌系统疾病

    儿童糖尿病时Ｔ淋巴细胞是导致胰岛β细胞破坏的主要浸润细胞，同时Ｔ细胞、巨噬细胞分泌的细胞因子ＩＦＮγ、ＩＬ１８等对胰岛细胞也有破坏作用。发生胰岛炎和糖尿病的原因可能与ＩＬ１８表达量异常增加，继而激活了胰岛细胞反应性Ｔｈ１细胞有关。１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）患者及其亲属血清ＩＬ１８水平升高，他们具有相同的糖尿病易感基因——ＨＬＡ基因。因此可以认为，除高血糖之外，高水平ＩＬ１８是具有遗传倾向但血糖水平正常者的一种致病因子，与Ｔ１ＤＭ患者急性冠脉事件较高危险性有关。

    ７  其他

    Ｙａｍａｍｏｔｏ等［１５］曾报道，一名３岁患有嘌呤核酸磷酸化酶ＰＮＰ缺乏儿童血浆ＩＬ１８呈高水平，且为成熟形式，其原因是因为该患者缺乏Ｔ细胞免疫，不能调节巨噬细胞或ＮＫ细胞的功能，使之产生过量的ＩＬ１８。

    特应性皮炎，又称遗传过敏性皮炎，是一种原因不明的变应性皮肤病，该病患儿血清ＩＬ１８水平较正常对照组明显升高［１６］，可能是机体免疫系统受到激活，巨噬细胞表达ＩＬ１８的水平增加，在特应性皮炎的免疫异常和炎症反应中发挥重要的作用。

    总之，最近几年对ＩＬ１８的研究较多，对其结构、基因表达、生物学活性、检测方法以及与疾病的关系等都有不少报道，基因克隆、纯化也正在进行。ＩＬ１８有可能用于多种疾病的治疗，特别是在抗肿瘤免疫方面具有重要的潜在应用价值。相信在不久的将来，ＩＬ１８必将为临床疾病的诊治开出一条新路。

【参考文献】  ［１］Ｏｋａｍｕｒａ Ｈ，Ｔｓｕｔｓｕｉ Ｈ，Ｋｏｍａｔｓｕ Ｔ，ｅｔ ａｌ． Ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｔｈａｔ ｉｎｄｕｃｅｓ ＩＦＮγ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７８２：８８－９１．

［２］裴冬生，赵惠仁． 白细胞介素－１８在大肠杆菌中的表达、 纯化和复生［Ｊ］． 生物化学与生物物理学报， ２０００，２７ ６：５７６－５７８．