儿童慢性特发性血小板减少性紫癜的诊治和预后

作者：余佳宁，马立燕，郑漪，郑传经    作者单位：宁夏医学院附属医院儿科，银川 750004

【摘要】  目的 探讨儿童慢性特发性血小板减少性紫癜(CITP)的诊断、治疗和预后。方法 分析我院1980～2005年收住并有随访结果的CITP 115例的诊断、治疗及2～25年随访资料。结果 115例中自发缓解17例，药物治疗有效72例，脾切除有效13例，难治性儿童特发性血小板减少性紫癜(ITP)5例，轻度至中度血小板减少3例。死亡5例，3例为颅内出血，1例为脾切除后仍出血，1例为激素治疗中患爆发性水痘。结论 儿童CITP经过多年甚至10余年后仍有可能恢复。诊断应根据外周血检查是否典型和病情进展，有选择地做骨髓细胞学检查。CITP可能是某些自身免疫性疾病的早期表现，应长期随访观察。

【关键词】  儿童；慢性特发性血小板减少性紫癜；诊断；治疗；预后

　　Diagnosis,Treatment and Prognosis in Children with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

　　(Department of Paediatrics, the Affiliated Hospital of Ningxia Medical  College， Yinchuan 750004)

　　Abstract：Objective  To Explore the diagnosis, various methods of treatment and the prognosis in children with idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP). Methods  Diagnosis was confirmed by history, physical examination, complete blood count with examination of the peripheral blood smear and bone marrow smear. Treatment was based on glucocorticoid and if the first treatment was no effect, the second line drugs were added. If bleeding remained severe still, splenectomy would be done. 115 CITP children were followd up 2～25 years and the remainnig ITP cases admitted at the same time were reviewed. Results  Of 665 ITP patients were admitted from 1980.1 to 2005.12, acute ITP(AITP)were 526(79.1%), CITP 139(20.9%).Of 115 CITP， five patients (4.3%)diedof CITP. Of these 5 dead, three had intracranial hemorrhage, one died of hemorrhage after splenectomy, and another one died of fulminant varicella  during prednisone treatment for two months. Conclusion  The prognosis of ITP in childhood is good.The majority of them are self-limited disease, and can be spontaneously recovered.Bone marrow examination should be done selectively and individually. If the peripheral blood examination are typical of that of ITP, bone marrow examination could be omitted. If atypical，and ITP not remitted after 3-6 weeks, bone marrow examination should be done to rule out other hemopoietic diseases.CITP may be the early manifestations of some other autoimmune diseases, so it should be followed-up over a long time. The goal of treating ITP is to decrease or to stop the bleeding, so according to the severity of bleeding, we accept stratigies that combined megadose of glucocorticoid, IVIG, platelet transfusion therapy. Though the severity of bleeding may not be parallel with the quantity of thrombocytes, in severe bleeders the platelets are always severely decreased. So the level of platelet count may be an important imformation for treatment. Administrate glucocorticoid for a long time or indulge in use of Ig are inappropriate too. Their adverse effects may exceed ITP itself.

Key words：children；CITP；ITP； diagnosis;  treatment;  prognosis

    儿童特发性血小板减少性紫癜(ITP)是最常见的一类儿科出血性疾病，自1996年美国血液病学会推荐血小板减少性紫癜诊断和治疗的适用性指南后［1］，引起各方面，特别是国际上儿科血液病学家的争论，焦点是诊断与治疗。现就我院1980-2005年收住院的儿童115例慢性ITP(CITP)资料进行分析。

　　1  资料和方法

　　1.1  ITP的诊断标准

　　(1)外周血仅有血小板(BPC)减少(＜100×109/L〉；(2)骨髓检查巨核细胞正常或增加和排除了其它造血系统疾病；(3)详细的病史和体格检查排除了其它致血小板减少的原因［1］；(4)病程在6个月以内为急性ITP(AITP)，6个月以上为CITP；(5)经皮质激素和脾切除，血小板仍减少者称为难治性血小板减少性紫癜(RITP)。血小板在20×109/L以下为重度血小板减少。在(20～50)×109/L 为中度血小板减少。＞50×109/L 为轻度血小板减少。按出血程度又分为无症状性：只有血小板减少而无出血；轻度：有皮肤出血点和紫癜(干性紫癜)；重度：黏膜出血较重需临床干预(湿性紫癜)；极重度：有危及生命的出血［1］。1980年1月～2005年12月期间我科收住院的ITP患儿665例。其中AITP 526例，占79.1%；CITP 139例，占20.9%。

　　1.2  方法

　　139例CITP病人中通过信访、家访、电话、门诊及病房随诊，共随访到115例，随访率为82.7%。随访时间2～25年，中位时间10年。另有8例病人，初诊为CITP，随诊发现4例分别在10、16、24、51个月后确诊为系统性红斑狼疮(SLE)，2例于45、72个月后确诊为再生障碍性贫血(AA)，2例在66、74个月后确诊为骨髓增生异常综合征(MDS)，故将此8例剔除。

　　1.3  治疗

　　以激素治疗为基础，根据出血的严重程度及每一阶段治疗的好转情况，缓解则终止药物和下一阶段的治疗；无效、病情重则进入下一阶段治疗，设定ITP的治疗顺序如下：①仅有轻度出血或经激素等药物治疗无效且仅轻度出血者，征得家长同意不予特殊治疗，观察病情，等待自行恢复的可能。②轻度出血伴BPC重度减少，口服常规剂量激素，出血重则用大剂量甲基泼尼松龙(MP)4～6mg／(kg·d)，3～5d后出血停止改用常规剂量激素。③激素无效，重度出血者加长春新碱(VCR)1mg/m2次(最大计量2mg)，每周1次，缓慢静滴，连用4～6次；或加达那唑10～15 mg／(kg·d)，连用2～3个月；若无效则应用激素+VCR+达那唑三联治疗。④出血多、症状重，单用激素不能快速止血者用大剂量MP+IVIG1g／(kg·d)×2d或2g／(kg·d)×1d。⑤极重度出血则立即IVIG+巨大剂量MP30 mg／(kg·d)×3d+浓缩血小板，后常规剂量激素治疗。⑥年龄＞6岁，药物治疗无效，有反复重度出血，需长期大剂量激素或IVIG维持，特别是边远地区，出血时不能及时抢救者予以脾切除。总之，治疗的目的是减少出血，不一定要提高血小板数至正常。疗效评估：按参考文献［2］进行。

　　1.4  115例CITP患儿一般情况

　　男62例，女53例，年龄4个月～14岁，中位年龄7岁。病程7个月～108个月，中位病程20个月。有前驱病者多为上呼吸道感染(14例)，其次为水痘、麻疹各1例，无明显前驱病者99例(占86.1%)。皮肤出血点或瘀斑110例、鼻衄78例、齿龈出血8例、血尿3例、胃肠道出血3例、皮下血肿3例、月经量过多8例、颅内出血5例。严重血小板减少85例(占73.9%)，中度血小板减少30例。115例患儿均做骨髓检查，巨核细胞数正常或增加，中位数196个/片。

　　2  115例CITP患儿治疗结果

　　2.1  未用药5例

　　1例入院时颅内出血，家属拒绝治疗死亡。4例血小板自行上升，2例升至50～100×109/L，偶有出血(轻度血小板减少)，2例升至100×109/L以上，不出血。

　　2.2 药物治疗

激素102例，有效48例，激素+VCR 22例，有效8例，激素+达那唑18例，有效7例，激素+VCR+达那唑9例、有效6例，激素+IVIG 6例，有效3例。药物治疗有效共72例。

　　2.3  切脾19例

　　1例在起病后9个月切脾，切脾时年龄为9岁，4例在起病后1～2年切脾，切脾时年龄为6～10岁，14例切脾时年龄为7～20岁，结果12例显效，1例良效，4例进步，2例无效，其中1例血小板7×109/L，切脾后5d死于出血性休克。进步和无效5例(RITP)，随访中尚无自发恢复者，出血重时还需激素或IVIG治疗。

　　2.4  自发缓解  　　是指未经治疗或药物治疗无效，未作脾切除停药后出血情况停止，血小板逐渐恢复正常的患儿。17例自发缓解(包括药物治疗未恢复者15例、未用药者2例)，其中2年半至5年10例，5年至8年6例，11年1例，自发缓解率14.8%，自发缓解的这些患儿血小板恢复正常距停药的时间为2年半至11年，中位时间为6年半。

　　3  预后

    CITP 115例中颅内出血(ICH)5例，占4.3%，其中3例死亡，入院时的血小板为(3～9×109/L)；另1例死于脾切除后出血不止，1例死于激素治疗2个月期间患暴发性水痘。CITP共死亡5例，占CITP的4.3%，ITP的0.8%。

　　4  讨论

    本组患儿CITP占ITP的20.9%，中位年龄7岁，男∶女比为1.2∶1，无明显前驱病者占86.1%，严重血小板减少占73.9%，与George等［1］和Kuhen等［3］的报道相近。

　　4.1  ITP诊断

　　4.1.1  诊断

　　诊断ITP是否都要做骨髓检查是争论的焦点。有人认为［1，4-8］：(1)仔细的病史和体检，排除了其它致BPC减少的原因，即“典型的临床表现”，和(2)外周血仅有孤立的BPC减少，血涂片细胞形态学完全正常(除了因失血太多而发生失血性贫血)，即“典型的实验室表现”，则ITP的诊断即可成立。大部分ITP患儿都在起病后3～6周血小板计数恢复。少数未恢复者则需与其它骨髓病如纯巨核细胞减少、MDS、AA鉴别，应作骨髓检查。复习剔除的2例AA、2例MDS，他们的病程长(＞6个月)，初诊时的血象2例有轻度的全血细胞减少，1例持续血小板减少，1例骨髓巨核细胞减少，都不符合两个“典型”。以上结果提示：(1)具备两个典型-典型的临床表现和典型的外周血实验室检查；(2)病程在3～6周恢复，则ITP的诊断可不做骨髓检查。

　　4.1.2  CITP与其它自身免疫性疾病

　　剔除的4例初诊为CITP，最后确诊为SLE，复习初诊病历，1例有长期发热和颈部淋巴结肿大，1例有不典型的蝶形红斑和皮肤红斑，1例有SLE的家族史，表明他们的临床表现不是典型的ITP，这些患儿的外周血都符合典型的ITP实验室表现，骨髓也符合ITP骨髓象，SLE的实验室检查阴性。另1例临床表现、外周血实验室表现、骨髓检查等都符合CITP。本结果表明虽外周血为典型的ITP实验室表现，但ITP的临床表现不典型则有可能是其它自身免疫性疾病。虽临床和实验室资料都为典型的ITP，仍需长期观察发生SLE的可能性，因为有些自身免疫性疾病，尤其是SLE，可最初表现为CITP，后来才发展为SLE。总之，CITP患儿应作长期观察，以筛除其它自身免疫性疾病［9-12］。

　　4.2  小儿ITP的治疗

　　这是争论的热点，对极重度ITP(严重的危及生命的出血)，血液病学家都主张巨大剂量MP、IVIG、静脉输注血小板联合治疗［1，4，7，13］。本报告死亡的5例中，有4例属于危重型ITP，可惜在20余年前我院还不具备这样的联合治疗条件。

    小儿ITP是良性自限性疾病，AITP多在起病后3～6周自行恢复。小儿CITP部分病例也在起病后数月、数年或10余年后恢复。治疗ITP的目的是避免出血，对无症状性和轻度ITP，即便是血小板＜20×109/L，甚至＜10×109/L，也可采用仔细观察和等待的策略［4，8-9，15-17］。我们根据出血的轻重和治疗是否有效而按一定的程序进行治疗。

 长期激素治疗是不适当的，副作用很多，也很严重，有的患儿不是死于出血，而是死于治疗(包括激素)的副作用。本文5例死亡，其中1例就是因为长期使用激素得了暴发性水痘。有人指出切脾后及长期激素治疗感染所致死亡数不亚于ITP发生ICH死亡数［4-6，9］。所以激素治疗只用于重症患儿，时间3～5d，不能超过3～6周，无效就应停用。

    IVIG的使用与巨大剂量MP比较，疗效相当，起效稍快，维持时间约3～4周，但IVIG也有一些副作用［14］，且价钱特别昂贵，考虑我国为发展中国家，贫困群体还很多，IG资源有限，IVIG更不宜滥用。    把脾切除放在一线药物+二线药物治疗之后是因为脾脏是重要的免疫器官，切脾有可能导致严重感染，年龄越小风险越大。基于CITP的患儿有可能自行缓解这样的理念，我们尽可能保留脾脏或延缓切脾时间，对脾切除做了严格规定，有的患儿在成年后才做脾切除。

　　4.3  颅内出血和死亡

　　ICH是小儿ITP死亡主要原因，但ICH的发生率不高，约占小儿ITP的0.1%～0.9%，都发生于血小板＜20×109/L的患儿，其中血小板＜10×109/L占80%，ICH约占CITP患儿的1%～2%［1，3，18］。本报告ICH5例约占CITP患儿的4.3%，其中3例死亡，他们的血小板计数为(3～9)×109/L。CITP发生ICH的可能性和死亡率都较AITP高，因此更要关注血小板很少的CITP患儿发生颅内出血的可能性。    　　此外，还有2例患儿的死亡与治疗有关，即脾切除后出血和长期激素治疗发生致命性感染，提示不恰当治疗可能成为CITP的另一死亡原因，值得注意。

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