辛伐他汀对老年高胆固醇血症患者骨密度和骨转换影响的研究

　　作者：丁跃有,蒋世峰,康彬,江嘉义,徐伟民　　作者单位：徐汇区中心医院心内科，上海 200031

　　【摘要】目的观察他汀类药物辛伐他汀对合并骨量减少的老年高胆固醇血症患者骨密度和骨转换的影响。方法 入选老年高胆固醇血症合并骨量减少患者55人，平均年龄(66.8±4.7)岁，男性31人，女性24人，随机分两组分别给予辛伐他汀(20 mg/d)(治疗组，29人)和饮食控制(对照组，26人)，两组患者每天补充钙剂1 000 mg，在治疗前后检查血脂和骨代谢指标，并进行骨密度测定。结果 经过治疗6个月后，治疗组患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯明显低于治疗前，骨代谢指标治疗组总碱性磷酸酶、骨钙素无明显变化，尿脱氧吡啶啉/肌酐比值明显降低，相应的对照组各项骨代谢指标治疗前后均无明显变化。治疗前后腰椎和股骨骨密度虽然有所增加，但差异不显著。结论 辛伐他汀对老年高胆固醇合并骨量减少患者骨代谢的影响可能主要通过抗骨吸收作用，对骨合成代谢无明显影响。

　　【关键词】 辛伐他汀,骨密度,老年,骨代谢

　　3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类药物)作为一线调脂药物目前被广泛应用于冠心病的整体防治。随着研究的深入其降血脂以外多效性作用(pleiotropic effects)日益受到人们关注。1999年Mundy等〔1〕发现他汀类 (statins)调血脂药物可诱导小鼠骨形态发生蛋白2(BMP2)基因表达，促进骨合成代谢。其后较多临床回顾性分析和荟萃研究报道他汀类药物可以增加骨质疏松患者骨密度，减少骨折风险，提示治疗高胆固醇血症的他汀类药物可能具有潜在抗骨质疏松作用〔2，3〕。本研究旨在通过观察他汀类药物辛伐他汀对合并骨量减少的老年高胆固醇血症患者骨密度和骨转换的影响。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　选择合并骨量减少的老年高胆固醇血症患者55人，年龄60～79(平均66.8±4.7)岁，男性24人，女性31人。入选标准：骨密度(x2s≤BMD≤x1s)，即伴有骨量减少;同时胆固醇≥5.18 mmol/L(200 mg/dl)。剔除标准：继发性骨质疏松患者;影响骨代谢的有关疾病患者;前6个月内曾接受骨质疏松药物治疗(不包括补钙)者;长期使用可能影响骨钙代谢的药物者;维生素D缺乏者;有全身严重疾病者(如严重肝肾疾病、恶性肿瘤等)。

　　1.2 分组与疗程

　　将入选患者分为两组：治疗组和对照组，分别为29人和26人，治疗组给予辛伐他汀20 mg/d(默沙东公司)，对照组给予饮食控制，两组病人每天都给予补充葡萄糖酸钙片1 000 mg(上海黄海制药有限责任公司)，随访时间6个月。将合并有高血压或有心血管家族史的高胆固醇血症患者分在治疗组，尽可能避免因多个心血管危险因素导致心血管事件的发生。

　　1.3 观察指标

　　分别于治疗前和治疗后检测以下指标。血脂指标：总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白(LDLC)，高密度脂蛋白(HDLC)。骨代谢生化指标：碱性磷酸酶(ALP)，骨钙素(BGP)，尿脱氧吡啶啉/肌酐比值(DPD/Cr)。骨密度：双能X线吸收仪测量腰椎骨密度(LSBMD)和股骨骨密度(FBMD)。

　　1.4 统计学处理

　　采用SPSS/PC 10.0软件包进行统计分析。计量资料以x±s表示，两组比较采用t检验，计数资料率的比较用χ2检验;相关分析使用Pearson相关。

　　2 结 果

　　2.1 患者的一般临床资料

　　两组患者年龄、性别、体重、体重指数及吸烟无显著差别，而治疗组高血压和心血管病家族史高于对照组(P<0.01)。治疗前两组患者血TC、LDLC、HDLC、TG、ALP、BGP、DPD/Cr、LSBMD、FBMD差别不显著，两组具有可比性。

　　2.2 两组患者血脂、骨代谢指标及BMD水平比较

　　服药后治疗组TC、LDLC、TG明显低于治疗前(P<0.05，P<0.01)，而HDLC无显著变化，对照组血脂各项指标变化不显著;骨代谢指标：服药前后治疗组ALP、BGP无明显变化，而DPD/Cr治疗后明显降低(P<0.01)，相应的对照组各项骨代谢指标治疗前后均无明显变化。腰椎和股骨BMD辛伐他汀治疗后虽然高于治疗前，但差别不显著;对照组腰椎和股骨BMD治疗前后均无明显差别。

　　2.3 简单相关性分析

　　基线水平BMI与腰椎与股骨骨密度明显相关(r=0.553，P<0.01和r=0.382，P<0.05)，而治疗前后血脂水平变化与BMD和骨代谢指标变化无明显相关性。

　　3 讨论

　　关于他汀类药物对骨代谢的生物学效应，Mundy等〔1〕第一次报道他汀类调血脂药物可诱导BMP2基因表达，促进骨合成代谢。此后，他汀类药物促进骨形成的作用多次被体外研究证实。动物模型研究也显示鼠服用他汀类药物后可增加骨的形成。这些研究结果提示他汀类药物可能具有潜在抗骨质疏松作用。

　　本研究观察老年高胆固醇合并骨量减少患者服用辛伐他汀平均6个月后显示，辛伐他汀治疗组患者骨合成指标ALP和BGP治疗前后无明显变化，骨吸收指标尿钙肌酐比值和尿脱氧吡啶啉肌酐比值较治疗前明显降低，腰椎和股骨骨密度增加，但无统计学意义。对骨合成代谢影响而言，辛伐他汀可能具有更明显的抗骨吸收作用。近期Majima等〔4〕短期观察阿托伐他汀对高胆固醇血症男性患者骨代谢指标的影响，证实经过3个月治疗血、骨ALP无变化，而反映骨吸收指标血清Ⅰ型胶原交联末端肽明显下降，与本研究结果的结论一致。此外，Bjarnason等〔5〕观察氟伐他汀对老年绝经期合并骨质疏松女性也有类似结果。他汀类药物对抑制骨吸收的机制是通过甲羟戊酸通路，抑制甲羟戊酸通路中的法尼酯焦磷酸合酶，减少该通路甲羟戊酸下游代谢产物焦磷酸法尼酯(FPP) 和拢牛儿基二磷酸(GGPP) 等异戊烯类的生物合成，而许多参与调节细胞间信号传导、细胞骨架组装、细胞生长与凋亡的三磷酸鸟苷(GTP) 结合蛋白如Rho、Rac、Rab、Rap等的激活需要GGPP与FPP，因此，他汀类药物可能通过抑制GGPP 与FPP的合成而干扰破骨细胞活性，最终抑制骨的重吸收。

　　但也有一些前瞻性临床研究结果与本研究结论不一致，Kajinami等〔6〕发现家族性高胆固醇血症患者经过6个月阿托伐他汀治疗后骨合成代谢指标升高，但骨吸收指标无变化。Rosenson等〔7〕发现，合并高的LDLC不吸烟的健康志愿者随机分组服用安慰剂、辛伐他汀、普伐他汀，结果显示大剂量辛伐他汀治疗组(80 mg/d)受试者骨合成指标明显下降，而水溶性普伐他汀组骨代谢指标无变化。之所以出现以上不一致结论，可能与以下因素有关：①亲水性普伐他汀在体外验中被认为无骨骼效应，可能是由于普伐他汀亲水性较强，除了能经Na+非依赖性离子转运通道进入肝细胞外，很难进入其他组织;②体内和体外研究的差别，动物试验中用于治疗骨质疏松的剂量远高于降低高胆固醇血症的推荐剂量，降脂剂量的他汀类药物是否同时对骨形成有益仍存在争议〔8〕;③目前临床所用他汀类药物的主要作用部位是肝脏，口服剂量的他汀类药物只有少量到达血液循环中，这些药物在骨骼中的分布浓度很低，可能需要大剂量才能更好发挥其有效作用。

　　尽管本研究提示辛伐他汀对骨代谢有潜在益处，但其是否可以真正增加BMD从而减少骨折发生风险，由于受到研究样本数量和研究时间限制尚难得出肯定结论，值得深入研究。

　　【参考文献】

　　1 Mundy G, Garrett R, Harris S,et al.Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins〔J〕.Science，1999;286(5446):19469.

　　2 Rejnmark L, Olsen ML, Johnsen SP,et al.Hip fracture risk in statin usersa populationbased Danish casecontrol study〔J〕.Osteoporos Int，2004;15(6):4528.

　　3 Hatzigeorgiou C, Jackson JL.Hydroxymethylglutarylcoenzyme A reductase inhibitors and osteoporosis: a metaanalysis〔J〕.Osteoporos Int，2005;(8):9908.

　　4 Majima T, Komatsu Y, Fukao A,et al.Shortterm effects of atorvastatin on bone turnover in male patients with hypercholesterolemia〔J〕. Endocr J，2007;54(1):14551.

　　5 Bjarnason NH, Riis BJ, Christiansen C.The effect of fluvastatin on parameters of bone remodeling〔J〕.Osteoporos Int，2001;12(5):3804.

　　6 Kajinami K, Takekoshi N, Matsui S,et al.Effect of pretreatment vitamin D levels on in vivo effects of atorvastatin on bone metabolism in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia〔J〕.Am J Cardiol，2003;92(9):11136.

　　7 Rosenson RS, Tangney CC, Langman CB,et al.Shortterm reduction in bone markers with highdose simvastatin〔J〕.Osteoporos Int，2005;16(10):12726.

　　8 刘铭,朱振安.他汀类药物防治骨质疏松症的基础及临床研究进展〔J〕.中国骨质疏松杂志，2006;12(1):858.