儿童噬血细胞综合征37例临床特点及转归

作者：赵瑞雪 贺孝良 潘国权 李昌崇作者单位：325027 温州医学院附属育英儿童医院呼吸科 【关键词】  儿童 噬血细胞 综合征 37例　　噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症，1952年由Farquhar等首次报道。目前已发现HPS患者的T细胞和NK细胞的杀伤功能降低或缺如，体内免疫功能失衡，体内存在高细胞因子血症,从而引起HPS多种复杂的临床表现。该病起病迅速，病程凶险，而且常伴随其它疾病，给诊断和治疗带来了较大困难。现将本院2002年7月至2007年6月收治的37例HPS的临床特点分析如下。　　1  临床资料　　1.1  一般资料  男16例，女21例，年龄3个月～14岁(≤3岁 10例, >3岁 27例)，平均（3.41±0.59）岁。均有发热(体温≥38.5℃)，持续(14.43±6.90)d，其中24例因高热不退急诊入院。肝脏均可触及：肋下(3.12±1.68)cm，剑突下(3.15±1.55)cm；24例脾脏肋下(2.39±1.77)cm；14例颈部淋巴结肿大，1例全身散在红色斑丘疹；1例双睑轻度浮肿。

　　1.2  诊断标准  参照HLH-2004方案［１］，符合以下2条标准中的1条则诊断成立:(1)分子生物学符合HLH；(2)体温>38.5℃且持续7d以上、脾肿大、全血细胞减少累及≥2个细胞系(血红蛋白<90g/L，新生儿<100g/L，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致)、高甘油三脂血症和(或)低纤维蛋白原血症(甘油三脂≥3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原≤1.5g/L或低于同年龄的3个标准差）、骨髓或脾或淋巴结活检找到吞噬血细胞且无恶性疾病证据、NK细胞活性减低或缺乏、铁蛋白≥500ng/mL、CD25(可溶性IL-2受体)≥2400U/mL 这8项中具有5项。

　　1.3  辅助检查  (1)实验室检查：20例WBC低于正常(最低0.8×109/L)，6例发现异形淋巴细胞(0.057～0.3)；24例Hb低于正常值(最低35g/L)；19例血小板低于正常(最低15×109/L)。30例ALT高于正常值(最高735 IU/L)；32例AST高于正常值(最高2536 IU/L)；35例LDH高于正常值(最高8319 IU/L)；34例TG高于正常值(最高7.41mmol/L)；34例白蛋白低于正常值(最低18.2g/L)；16例血清总胆红素升高。26例检查凝血酶原时间(PT)延长(最长26s)；27例部分凝血活酶时间(APTT)延长(最长达132s)；26例纤维蛋白原(FIB)降低。病原学检测，5例EBV感染，4例巨细胞病毒感染，2例轮状病毒感染，1例乙肝病毒感染，1例金黄色葡萄球菌感染，1例化脓性肺炎链球菌感染，2例肺炎支原体感染，1例梅毒螺旋体感染。免疫学检查， CRP均增高(最高713.2 ng/L)；免疫球蛋白、补体C3、C4基本正常，2例抗核抗体阳性；30例测定T淋巴细胞亚群, 其中12例CD4/CD8 比例下降, 19例NK细胞降低。10例进行了细胞学检测，sIL-2、TNF-α、IL-6、IL-8等均有升高，其中以sIL-2最为明显：（4935.96±3075.51）U/mL，最高7500 U/mL。32例进行血清铁蛋白和β2微球蛋白测定，铁蛋白(869.01±543.22)ng/ml, β2微球蛋白(3557.15±2139.76)μg/L。(2)影像学检查：B超检查1例胸腔积液，25例肝脏肿大，1例慢性肝病，11例胆囊水肿，24例脾脏肿大，3例腹部淋巴结肿大，8例腹水，2例肾积水，1例盆腔积水；胸片示6例肺部感染；心脏超声检查1例房间隔缺损。(3)骨髓形态学检查：34例进行形态学检查，其中25例骨髓增生活跃，3例增生低下，均发现噬血细胞(吞噬幼红细胞、红细胞、白细胞、血小板及细胞碎片等的组织细胞)，占0.2％～2％，均有网状组织细胞增多，血小板巨细胞比例有不同程度的下降。

　　1.4  治疗及转归  37例患儿中8例予地塞米松+VP16+环孢素（HLH-2004 方案）治疗，治疗8周后5例好转而停药，1例放弃治疗而出院，死亡2例；29例给予退热、保肝降酶等治疗，对其中病原学明确的17例患儿及高度怀疑感染所致者予积极抗感染治疗和支持治疗，6例单独给予丙种球蛋白，23例加用糖皮质激素（其中15例应用甲基强地松龙，开始30mg/kg·d，1次/d，连用3d，后依次减半治疗，最后改用甲强龙片口服直至停药，另8例予地塞米松治疗0.3mg/kg·d）；16例给予补充白蛋白，6例给予输血小板、红细胞悬液， 3例缺铁性贫血患儿给予补充铁剂、维生素B12 等对症处理，好转22例，转院2例，放弃治疗2例，死亡3例。

2  讨论    　　HPS分为两大类，一类为原发性或家族性（FHPS）, 另一类为继发性（IHPS）, 后者常继发于感染、肿瘤及免疫缺陷病等。FHPS为常染色体隐性遗传病,目前认为其可能机制为定位在10q21的穿孔素基因(perforin, PRF1) 突变,使得穿孔素在NK细胞和CTLs细胞颗粒酶介导细胞毒作用的功能受损,从而对某些病毒、细菌等感染失控,造成高细胞因子血症［２］,另外Unc13D基因突变，损伤了囊泡启动以及接下来的溶细胞酶的释放，从而导致一系列临床表现［３］。其发病和病情加剧常与感染有关，70%发生于1岁以内，病死率较高。本组6例年龄小于1岁，无明确的家族史，父母否认近亲婚配，而且均伴有病毒感染或是高度怀疑病毒感染，但未进行分子生物学检查，难以诊断FHPS。IHPS可能与感染、恶性疾病等导致机体细胞免疫调节系统失调及Th1 /Th2失衡有关, Th1过度活化,分泌大量的细胞因子,如IL-2、INF-γ、IL-6、GM-CSF等，活化细胞毒T细胞和巨噬细胞,使其大量增殖活化产生高细胞因子血症，巨噬细胞吞噬功能增强, 从而引起IHPS多种临床表现。本组T细胞亚型分类部分病例细胞因子的检测结果均与以上结论相符。    　　目前认为异基因骨髓移植是有望根治的唯一方法［4］，但也有认为无需通过骨髓移植即可获得控制大部分HPS［5］。目前化学/免疫治疗的主要药物有［6］:(1) 依托泊苷 (VP-16，足叶乙苷): 依托泊苷为细胞毒类药物,对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强,此外也是细胞凋亡诱导剂，1980年开始应用，已取得较好疗效；(2)糖皮质激素:作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞,如树突细胞分化，目前应用较多的是地塞米松，近年发现甲基强地松龙疗效也较好，而且毒副作用较地塞米松小；(3)丙种球蛋白:大剂量静脉注射丙种球蛋白的应用目前存在争议，一般用于感染相关HPS，本组29例使用了丙种球蛋白，病情有好转；(4)环孢素A(CSA):CSA 对T 细胞有明显抑制作用,常作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病伴发HLH也有较好的疗效；(5)其他：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、长春新碱、阿霉素、博来霉素等。就目前报道来看，早期应用HLH-2004 方案治疗有较好的近期疗效，但由于所用药物副作用较大，且随访时间短，其远期疗效还需进一步大样本观察，而应用糖皮质激素联合支持疗法仅适用于轻症患儿，且可能会贻误最佳治疗时期。采用上述治疗能控制病情后，还应及早进行异基因骨髓移植以达到彻底治疗。

【参考文献】  　　1 谢静,张大伟,杨双.国际组织细胞协会HLH-2004方案治疗噬血细胞综合征疗效观察.中国实用儿科杂志,2006,21(8):629～630.

　　2 Henter JI. Biology and treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: Importance of perforin in lymphocyte-mediated cytotoxicity and triggering of apoptosis. Med Pediatr Oncol, 2002,38(5):305～309.

　　3 Feldmann J, Callebaut I, Raposo G, et al. Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis ( FHL-3 ). Cell, 2003, 115(4)∶461～473.

　　4 Henter JI, Samuelsson-Home A, AricòM,et al.Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with hlh-94 immunochemo-therapy and bone marrow transplantation. Blood, 2002, 100(7):2367～2373.

　　5 Ouachée-Chardin M, Elie C, de Saint Basile G, et al.Hematopoietic stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-center report of 48 patients. Pediatrics, 2006,117(4):743～750.

　　6 卢新天. 噬血细胞综合征治疗进展.实用儿科临床杂志,2006,21(9):517～519.