以构音障碍为首发表现的肝豆状核变性误诊讨论并文献复习

　　肝豆状核变性(hepatolenⅡculardegeneration,HLD)又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传性疾病,临床较少见。1912年Wilson最早对HLD进行了报道,随后国内外关于HLD的报道逐渐增多。流行病学调查显示,该病患病率为1/3万~1/10万,多有家族史,男性多于女性[2]。　　该病发病机制与HL0基因突变导致的铜转运P型腺苷三磷酸酶功能障碍有关,随着胆汁排泄铜的减少,过多的铜蓄积在肝脏及其他器官而发病:HLD临床亚型有多种,常见起病方式有肝病和神经精神异常,以构音障碍为首发表现者极为少见。我院近期收治3例以构音障碍为首发表现,均在耳鼻咽喉科首诊,早期均误诊或漏诊。现结合相关文献,分析误诊原因如下。　　1病例资料　　【例1】女,14岁。因行为异常、言讦l不利6个月就诊。6个月前患者出现言语不利,3个月前在外院耳鼻咽喉科门诊就诊,查体及纤维喉镜检查未发现明显异常。后转该院神经内科就诊。查体:言语稍欠流畅,但不影响表达及交流,咽反射存在,悬雍垂居中,疲劳试验阴性,余神经系统查体未见异常。头颅MRI检查未见异常,未明确诊断及处理,嘱患者随诊。近2个月患者渐出现行为异常、言语逻辑混乱等精神症状,来我院神经内科就诊。追问病史,无特殊病史及相关疾病家族史。查体:生命体征正常,心、肺及腹部检查未见异常。自言自语,言语欠流畅,流涎,双手不自主运动,不能静坐,不配合查体,四肢肌张力呈齿轮样增高。角膜K-F环阳性。血清铜蓝蛋白0.01mg/L;肝功能、肾功能、血脂、血糖、类风湿因子及抗链球菌溶血素“O”等检查均正常。心电图、腹部B超检查均未见异常。诊断为HLD。予二巯基丙磺酸钠2.5mg/吒加入5%葡萄糖溶液~b?01111中每日1次静脉滴注,5d为1个疗程,每疗程间隔2d,共4个疗程。同时予青霉胺0.5g每日3次、葡萄糖酸锌乃mg/d口服及对症治疗,并嘱低铜饮食。1个月后复诊,构音较前清晰,精神症状减轻,能配合查体,双手不自主运动消失。继续低铜饮食,予青霉胺、葡萄糖酸锌维持治疗。　　【例2】男,19岁。因言语欠流利2年余,加重并出现呛咳及行走步态异常1个月就诊。患者2年前出现言语欠流利,病程中在当地医院耳鼻咽喉科反复就诊,均考虑慢性咽炎,予相应治疗(具体药物及剂量不详),效果不理想。近1个月言语障碍较前加重,并出现呛咳及行走步态异常,故到我院神经内科就诊。追问病史,无特殊病史及相关疾病家族史。查体:生命体征正常。傻笑面容,构音不清,可自己叙述病史。心、肺及腹部检查未见异常。四肢肌张力高,双侧病理征阳性。角膜K-F环阳性。血清铜蓝蛋白20.16mg/I丿,肝功能、肾功能、血脂、血糖、类风湿因子、抗链球菌溶血素“0”、抗环瓜氨酸肽抗体及高敏C反应蛋白、免疫球蛋白、补体等检查均正常。心电图及腹部B超检查未见异常。诊断为HLD。予二巯基丙磺酸钠、青霉胺、葡萄糖酸锌等治疗,并嘱低铜饮食。2个月后复诊,傻笑及言语不清症状较前减轻,角膜KF环基本同前,目前继续口服药物维持治疗。　　【例3】女,18岁。因言语欠流利6个月就诊。　　患者6个月前出现言语欠流利,就诊我院耳鼻咽喉科,经纤维喉镜检查及相关查体未明确诊断,建议随诊。　　因相关症状加重,来我院神经内科就诊。追问病史,无特殊病史及相关疾病家族史。查体:生命体征正常,心、肺及腹部检查未见异常。构音不清,余神经系统查体未见异常。角膜Κ-F环阳性。血清铜蓝蛋白2锶mg/L,肝功能、肾功能、血脂、血糖、类风湿因子、抗链球菌溶血素“O”、抗环瓜氨酸肽抗体及高敏C反应蛋白、免疫球蛋白、补体等检查均正常。心电图及腹部B超检查等未见异常;头颅MRI检查示:双侧豆状核区条带状长T1、长”信号,水抑制序列呈高信号,增强扫描未见异常。诊断为HLD。予青霉胺、葡萄糖酸锌口服治疗,低铜饮食。1.5个月后复诊,言语较前清晰,目前继续口服药物维持治疗。　　2讨论　　2.1临床特点本文3例均无明确家族史,可能为散发病例。本病为代谢性疾病,可累及全身多个器官,临床表现复杂,一般以肝脏(肝型)或神经精神(脑型)症状为主。前者多见于儿童患者,表现为皮肤黄染、肝大和(或)疼痛、腹水、丙氨酸转氨酶升高等;后者多见于青少年及中年患者,以锥体外系症状为主,如构音障碍、吞咽困难、肢体不自主震颤、肌张力增高、平衡协调障碍等,部分患者甚至伴言语错乱、行为异常等精神症状。另外,肾脏和角膜也是HLD常见的受累器官,重者可影响血液系统、运动系统甚至内分泌系统[3]。　　本文3例均表现为神经系统症状,且以构音障碍为首发表现,这在以往文献中少见。　　2.2诊断要点HLD体征与肝脏或神经系统疾病有很多重叠,但角膜KF环阳性最具特征性,既往诊断病例中角膜Κ-F环阳性率高达865%[4],其实质为铜沉积于角膜后弹力层,早期需用裂隙灯检查才能发现。本文3例角膜K-F环均阳性,但初次就诊时均未检出,可能与首诊医师忽视或检查经验不足有关。以肝脏病变起病者多有肝功能明显受损,但无特异性⊙血清游离铜、铜蓝蛋白水平及尿铜排泄量是HLD常规观察指标,有一定特异性及诊断意义,尤以铜蓝蛋白特异性最高,本文3例血铜蓝蛋白均降低。　　影像学检查特别是头颅MRI检查对脑型HLD的诊断阳性率为82%~100%[2’5],MRI检查信号异常改变可先于临床症状出现[6],所以早期头颅MRI检查对诊断HLD有一定意义。脑型HLD病灶多累及壳核、苍白球、丘脑、尾状核及脑桥等,部分甚至伴脑萎缩及脑白质变性。根据受累核团不同。　　参考文献　　Wilson S A K. Progressive lenticular degeneration:a familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver[J].Brain,1912,(02):295-509.　　Ala A,Walker A P,Ashkan K. Wilson's disease[J].Lancet,2007,(9559):397-408.　　陈定邦,冯黎,李洵桦. 肝豆状核变性的分子生物学研究进展[J].分子诊断与治疗杂志,2011,(02):120-124.doi:10.3969/j.issn.1674-6929.2011.02.013.　　Huo L J,Liao R D,Chen X M. Ophthalmic manifestations of Wilson's disease[J].Zhonghua Yanke Zazhi,2008,(02):128-130.doi:10.3321/j.issn:0412-4081.2008.02.007.　　Prashanth L K,Sinha S,Taly A B. Do MRI features distinguish Wilson's disease from other early onset extrapyramidal disorders? An analysis of 100 cases[J].Movement Disorders,2010,(06):672-678.　　黄丽,李洵桦,粱秀龄. 肝豆状核变性患者脑MRI特征与临床表现的相关性研究[J].中风与神经疾病杂志,2011,(03):216-219.　　Sinha S,Taly A B,Ravishankar S. Wilson's disease:cranial MRI observations and clinical correlation[J].Neuroradiology,2006,(09):613-621.　　高文清,孔玲玲,刘鹏程. 肝豆状核变性的影像学表现及成像相关因素探讨[J].中华放射学杂志,2002,(05):402-406.doi:10.3760/j.issn:1005-1201.2002.05.005.　　Prashanth L K,Sinha S,Taly A. Spectrum of epilepsy in Wilson 's disease with electroencephalographic,MR imaging and pathological correlates[J].Journal of the Neurological Sciences,2010,(1-2):44-51.　　Das M,Misra U K,Kalita J. A study of clinical,MRI and multimodality evoked potentials in neurologic Wilson disease[J].European Journal of Neurology,2007,(05):498-504.doi:10.1111/j.1468-1331.2006.01676.x.