21世纪消化系统疾病诊治进展

21世纪消化系统疾病诊治进展主要体现在:(1)对疾病病因学及发病机制在分子水平、基因水平的深人研究,这不仅改变和加深了人们对一些疾病本质的认识,也带来了诊治理念的变化;(2)内窥镜诊疗技术的不断完善与拓展,为疾病的早期诊断、精确诊断及微创治疗带来新的契机;(3)依据循证医学出台或更新了一系列诊治指南及共识意见,对规范临床I作具有重大意义。现就近十年来国内外消化领域诊治进展的几个方面进行简述,以飨渎者。

一、酸相关疾病

酸相关疾病是指一类与胃酸攻击作用密切相关的上消化道疾病,主要包括消化性溃疡和胃食管反流病(GERD)两大类。近年来随着丿b脑血管疾病高发,非甾体消炎药(NSAI1ls)在消化性溃疡及其并发症的发病中所占比例越来越大。消化性溃疡并发出血的内镜下Foσest危险分级是预测再出血的主要指标,最新的国内外指南均推荐出血后妍h内进行内镜检查并对高危患者进行内镜下止血治疗,尤其是肾上腺素盐水注射治疗联合应用热凝或血管夹治疗,可大大降低再出血率。

GERD的患病率可达15%~⒛%,其中非糜烂性胃食管反流病(NERD)占所有GERD病例的⒛%。在GERD疾病谱中,NERD和糜烂性食管炎之间的病理生理学关系仍存在很大争议,有研究证明两者在流行病学特征、病理生理特点及对治疗的反应等方面有着明显不同。诊断方面,欧美的指南认为存在反流、烧心典型症状并达到引起不适的程度且无报警症状的患者即可诊断为GERD。由于我国是胃癌高发地区,且幽门螺杆菌(Hp)感染率高,建议在有条件的地区对有上消化道症状的患者应先行胃镜检查[2]。胃食管反流病问卷(GerdQ)被广泛应用于国外的社区医疗机构,但最近的研究显示,GelclQ评分≥8分诊断GERD的敏感性和特异性分别为71%~75%。近年来应用食管pH-阻抗监测技术可以使反流事件检出率提高10%,尤其对于诊断质子泵抑制剂(PPI)治疗失败的GERD患者具有重要意义。此外,研究显示内镜下微小病变如齿状线三角形延伸、膏样延仲、齿状线下方黏膜绒毛样不平与GERD之间关系密切。抗血小板药物(如阿司匹林和氯吡格雷)的临床应用越来越广泛,其消化道黏膜的损伤作用已引起人们的重视,对于有出血高危因素的患者抗血小板药物需与PPI联合使用,但文献显示PPI与氯吡格雷对肝酶细胞色素P+50存在竞争性抑制作用,联合应用PPI可能会降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用,从而降低其心血管保护作用,这一现象越来越受到临床医生的重视。

二、Hp及其相关疾病

Hp的发现是世界医学史上的大事。目前公认的Hp相关疾病包括:慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。流行病学研究表明世界范围内一半以上人口感染了Hp,各个国家感染率不同,甚至同一国家的各个地区也不相同。我国的Hp感染率约为ω%。儿童Hp感染率以每年05%~10%的速度递增,由快渐慢,50~∞岁后感染率渐呈递减趋势。Hp的感染率与社会经济水平、人口密集程度、公共卫生条件以及水源供应有着较为密切的关系,主要与生活环境及生活习惯有关,并且显示了明显的人群或家庭集聚性,提示Hp的重要传播途径是人人的传播。在既往研究的基础上,近年来人们更加关注Hp致病多元化的机制、宿主因素及环境因素与Hp致病性的关系,其中Hp与胃癌的关系依然是近年来研究的热点.研究显示,C呓A是其中最重要的致癌因子,如果C鸭A等位基因发生突变,Hp将无法致癌;东亚和西方国家Hp的Ca醛基囚3端的第二重复序列存在显著差异,推断Hp的C岵A基因型不同是导致不同地区Hp致癌率差异的原因之一。不同ⅤacA基因型的Hp毒力也会不同,尤其以信号区域为s1亚型并且中间区域为ml亚型的菌株毒力最强。最近发现,外膜蛋自OⅡA是重要的炎性因子I1-8的诱导因素。CagA、ⅤacA和olpA的毒力可相互叠加,导致损伤作用加重。此外,有研究者发现在Hp的基因组中DtlpA基因是与十二指肠溃疡密切相关的十二指肠溃疡促进基因流行病学研究亦支持Hp感染可增加胃癌发生的危险性:根除Hp可延缓胃黏膜萎缩和肠化的进一步发展,是否能逆转这两种病变还需进一步研究;胃癌高发区人群根除Hp可降低胃癌的发生。但Hp感染所致胃癌发生的具体机制还不明确,目前认为胃癌的发生是Hp感染、宿主因素和环境囚素共同作用的结果。随着Hp对抗菌药物耐药率的逐年增加,传统三联方案的Hp根除率已明显降低。⒛12年全国Hp共识会议提出四联方案(PPI+铋剂+两种抗菌药物,疗程10~14d)可作为我国根除Hp的一线方案。针对多次根除治疗失败的患者,建议进行耐药基因检测,采取个体化治疗

二、炎症性肠病(IBD)我国IBD患病率不断增加,已成为消化系统常见病。目前认为IBD是环境因素、遗传易感性、肠道菌群失调、肠道免疫失衡4个致病因素之间相互作用的结果。肠道免疫系统的研究集巾在血清特异性抗体标志物以及肠道屏障功能、肠黏膜通透性方面。一些驱动疾病进程的细胞因子及信号通路已逐渐被揭示,如%ll样受体(TLR)和核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)蛋白等及IL-12、Ⅱ.-23、IL-17通路等等c基于对食物、肠道菌群等环境因素的研究,益生菌和饮食干预已用于治疗IBD。我国BD易患人群的遗传基囚多态性可能与欧美国家不同,现已开始进行流行病学调查。IBD治疗理念与策略也发生了深刻变化。“黏膜愈合”已取代“缓解症状”成为"D的主要治疗目标,即避免糖皮质激素(后文简称激素)使用下诱导临床缓解,并维持缓解,促进黏膜修复,减少复发,防治并发症,降低手术率,最大限度地提高生活质量。水杨酸类、激素和免疫抑制剂仍是治疗的主要用药。TNFα单抗(如英夫利西)已批准用于治疗顽固性或难治性克罗恩病(CD)。研究显示英夫利西联合免疫抑制剂较单用免疫抑制剂使CD的疗效提高4%,较单用英夫利西提高16%。整合素α4单抗、CDT细胞单抗等新型生物制剂亦使BD的疗效大为改观。

四、胰胆疾病急性胰腺炎的发病率近些年有上升趋势,但重症急性胰腺炎(sAP)感染并发症发生率及病死率有显著下降,这与重症监护、早期肠内营养支持、药物及内镜技术相结合、多学科协作的个体化治疗理念密不可分[6]。⒛09年,我国提出SAP内科规范治疗建议,进一步明确了治疗策略。另外,自身免疫性胰腺炎以及毛G4相关胰胆疾病的概念已被广泛接受,其正确诊断及有效的激素治疗受到越来越多的重视。随着内镜技术的不断发展以及体内超声技术的使用,胰胆疾病的诊断与治疗水平跃上新的高度。超声内镜检查(EUS)以及管腔内超声成像术(IDUS)能够从不同层面获得胆道或胰腺病变更为详细的诊断资料,EUS引导下的细针穿刺(FNA)可以获得胰腺组织标本,提高病变诊断的准确率。对急性胆源性胰腺炎患者实行早期ERCP检查及引流治疗已经获得广泛共识.内镜下十二指肠乳头括约肌切开(EST)取石术和碎石术、气囊机械扩张术、支架引流术已广泛应用于良、恶性胆道狭窄的治疗。胰管支架置人、体外冲击波碎石术后取石、EUS引导下腹腔神经节阻滞术可解除梗阻、缓解疼痛,用于慢性胰腺炎的治疗。另外,内镜技术已成为治疗胰腺假性囊肿的重要手段,可获得良好疗效,其复发率及病死率均较外科手术为低。内镜下放射性支架置入和放射性粒子植人等手段已用于胰腺癌的治疗,但远期效果仍有待评估。

五、消化道肿瘤

消化道舯瘤的发生率及死亡率—直位于同时期肿瘤的前列,对消化道肿瘤的研究一直是消化系统疾病诊治的重中之重基础研究方面,人们关注的热点包括肿瘤相关基因、细胞分子调控通路异常在肿瘤发生发展中的作用、提示特异性肿瘤生物学行为的标记物甄选及对高危患者进行遗传学预测等方面。北京大学第三医院学者建立了利用胃液荧光光谱检测胃癌的方法,发现良恶性疾病中色氨酸浓度存在差异,首先证实了色氨酸代谢途径的变化在胃癌发病中的重要作用[7]。上海仁济医院的学者提出叶酸缺乏导致全基因组DNA甲基化的水平降低是形成胃癌的重要原因,而补充叶酸可以预防胃癌的发生。第四军医大学的学者使用细胞工程及免疫学技术,研制成功10种针对MGA墅的胃癌单克隆抗体,其中MGAg7特异性强、灵敏度高。针对MGA酽的靶向药物、特异性纳米疫苗有可能成为胃癌治疗新途径。肿瘤与慢性炎症关系密切,如胃癌与慢性萎缩性胃炎、结肠癌与炎症性肠病、肝癌与病毒性肝炎等。研究证实,慢性炎症导致大量炎性因子和化学因子的释放,使炎症组织中聚集了造血潜能细胞,这些细胞有可能就是肿瘤干细胞。Fox和Wang发现骨髓来源的内皮细胞前体和成肌纤维细胞在胃炎组织中聚集,并认为有可能是胃癌干细胞。肿瘤干细胞假说的提出,为理解消化系统肿瘤发生途径以及治疗提供了新的思路c对一些消化道肿瘤的概念也有了更新,如不再使用类癌,而统一称为神经内分泌肿瘤(类癌综合征除外),根据ICl-67增殖指数和有丝分裂计数区分“瘤”或者“癌”。对于来源于问质细胞(如胃肠道间质瘤)或其他特殊细胞肿瘤的定义义有了新的认识。临床方面,对肿瘤高危人群的筛查一直是提高胃癌早期发现率的重要手段⊙在日本,联合血清胃蛋白酶原和Hp抗体检测(ABC法)用于胃癌高危人群的筛查和监测。而新型内镜技术(放大染色内镜、共聚焦激光显微内镜、EUs)亦在消化道肿瘤早期诊断中发挥了重要作用。EUS对早期胃癌及进展期胃癌鉴别的准确率达90%,判断肿瘤浸润层次的准确率达9O%~sO%。目前我国许多大型医院已经能够应用内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜黏膜下剥离术(EsD)熟练切除食管、胃、大肠的癌前病变和早期舯瘤。与EMR相比,ESD可以把较大面积、形态不规则或合并溃疡、瘢痕的肿瘤一次性完整地从固有肌层表面剥离下来,明显减少了肿瘤的残留和复发。多项研究显示ESD治疗早期胃癌的一次性整块切除率可达到%%以上,组织学完整切除率为⒛%以上。但是,ESD操作技术难度较大,出血穿孔等并发症发生率高于EMR。肿瘤生物靶向治疗是将基础研究成果转化为临床实践的典范,具有里程碑意义。针对表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(ⅤEGF)以及阻断内皮细胞增殖的内皮抑制素等的分子靶向药物被不断开发出来,多种药物已经通过Ⅲ期临床试验而应用于临床治疗,对于延长患者生存期、提高生活质量,显示出令人鼓舞的前景。

六、功能性及动力性胃肠疾病(FGIDs)

近年来对于FGIIlb的研究越来越受到重视:相关基础及临床研究异常活跃,论文数量明显增加。目前全球应用的共识性文件是⒛06年出台的罗马Ⅲ标准,它将成人FGI玑分成6大类⒛个小类,将儿童Fα△分成了2个大类,并详细阐述了每类疾病的定义。国外报道本病在普通人群的患病率为3z1.6%,就诊率为Ω1%。我国在广州进行的一项包括⒛156名健康居民的体检调查显示,功能性消化不良患病率为197%。由于FαIlh包含的疾病种类繁多,大规模人群流行病学调查难度大。尽管F的病因及发病机制尚未完全阐明,但是当前的研究显示FGIDs是胃肠运动功能障碍、内脏高敏感性、胃肠道黏膜炎性反应及免疫激活、脑肠轴功能调控障碍、遗传易感性、心理社会和应激因素等共同参与相互作用的结果。动力学检测方法的改进,如高分辨测压技术的应用提高了食管动力性疾病诊断的准确率。治疗方面,根据发病机制及患者症状,采用促动力剂、抑酸剂、调节胃肠道神经敏感性药物等经验性治疗。随着对内脏高敏感、精神心理因素在FGIDs发病中的认识,对患者进行医学教育、心理沟通越来越受到重视,在部分患者中使用抗焦虑抑郁药物也已经成为共识。

七、新型内镜诊治技术内镜技术已经越来越多地介人到消化系统疾病的诊疗活动中,不仅提高了疾病的早期诊断以及精细诊断的能力,也通过提供微创治疗不同程度地影响和改变着临床医师的诊疗思维方式。在这方面,中国和国际先进水平的差距正在逐渐缩小。高清晰放大内镜技术可以更清晰地显示消化道黏膜的表面结构;电子色素内镜,如内镜窄带成像(NBI)、智能电子分光技术(FICE)、数字染色内镜(i scan)等,可代替传统色素内镜,观察扁平病变及其黏膜细微结构、黏膜及黏膜下血管纹理,为病变的良恶性鉴别提供更多信息;激光共聚焦显微内镜是普通电子内镜与共聚焦显微镜的结合,放大倍数可达1000倍,在内镜检查的同时对体内组织实时显微成像,达到实时高分辨组织学诊断目的[ll]。这些技术在诊断早期肿瘤方面具有重要价值。胶囊内镜(CE)及双气囊小肠镜(DBE)的相继问世消除了小肠可视性检查的盲区,为人们直接观察小肠黏膜病变打开了一扇窗户。近十年来,国内开展了较为广泛的CE检查,积累了丰富的经验,对不明原因消化道出血的检出率达⒛%~⒛%,使小肠肿瘤的诊断率从原来的3%增加到6%~9%。而DBE不仅可以通过黏膜活检提高小肠疾病的诊断率,而且还可以完成注射止血、息肉切除、异物取出、鲁氏Y形吻合术(Roux-ell孑)后内镜逆行胰胆管造影(ERCP)等治疗操作。微创医学是当今医学发展的主流和趋势,内镜治疗技术已经成为现代外科的一项重要补充。隧道内镜技术和经口内镜下肌切开术替代传统腹腔镜手术用于治疗贲闸失弛缓症;内镜及腹腔镜的双镜联合手术可全层切除消化道肿瘤;虽然当前经自然腔道内镜手术仅限于胆囊切除术、阑尾切除术等简单手术,但是由于其较传统腹腔镜手术有痛苦小和瘢痕少的优势,故仍是一项具有发展前景的技术。综上,当今研究手段及技术的不断创新、信息交流的加强、多学科研究的交叉与渗透,为我们能够深入理解或重新认知疾病的病因学、发病机制、诊断与治疗等方面提供了更多的机遇,将基础科学与临床研究紧密、高效、多层面结合起来,这将是真正取得疾病诊治实质性突破的必由之路.