基于子波变换阿尔茨海默病脑电信号多尺度定量特征的研究

随着人口的老龄化，痴呆的发病率日益增多.阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是痴呆的主要类型。据流行病学调查，65岁以上的老年人中AD患病率约为500^1000,85岁以上增加到30%-40%。这对人口素质、健康水平具有重大影响，也是社会经济发展的一大负担。脑电信号作为伴随人生始终的神经生理活动，随时记录着人脑在感知、认知、思维的执行过程中的神经系统电活动行为，所以脑电信号中应该蕴藏着非常丰富的信息，对认知功能研究来说，应该是一种最佳的手段。但是多年来人们对脑电信号的认识仍停留于经验性的感性认识和肉眼识别的阶段，其对于l}D患者的临床诊断和预后评估等方面还没有发挥出应有的作用。

目前对AD患者脑电信号的定量研究主要集中于功率谱分析和事件相关电位检测两个方面。功率谱分析，常用的数学方法为快速傅立叶变换T/o这些方法的应用对于痴呆诊断有一定的帮助，但仍有许多方面不能令人满意。子波分析(wavelet analysis)是一种新的数学方法.被誉为“数学显微镜”I1万，目前已被广泛应用于语音识别、图像分析、地震预报、化工、航天等多个领域，并取得令人瞩目的进展。从上世纪90年代以后，子波分析被用于脑电信号的分析.早期的研究主要集中于脑电信号的去噪.叼、滤波癫病波的自动检测}lo 1r、诱发电位的单次提取等Ll吕2红。近几年子波分析被应用于认知功能和痴呆脑电信号的研究2起3。本研究采用子波分析的方法对.AD的脑电信号进行定量分析.并与正常对照的脑电信号比较，提取脑电信号的时频结构特征、多尺度功率谱特征、多尺度相位平均波形特征。

1研究对象

研究对象来自于2009年1月至2011年9月于天津医科大学神经内科门诊治疗的认知功能障碍患者，所有患者均行详细病史采集，神经系统及全身查体，头颅核磁共振(MRI)检查，部分患者行FDG-PET检查，行简易智能精神状态量表(MMSE)评定.画钟试验(CDT)，蒙特利尔认知评估量表(Mo-CA)测试.行血常规、血糖、叶酸、维生素Bl:、甲状腺功能、同型半肤氨酸检查。人组标准:①符合美国精神病学会的《精神障碍诊断和统计手册》(DSM-}'TR)中痴呆的诊断标准;②符合美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究所及AD和相关疾病协会建立AD研究的诊断标准(2007对NINCDS-CADR-DA的修订版)中“很可能AD”的诊断标准;③MMSE评分镇24分;④患者或家属知情同意除外标准:①头颅MR工检查发现梗死、出血、占位病变、脑积水;②一周内服用镇静药和精神类药物;③长期大量饮酒史，>2}0 ml%d者。符合上述标准的AD患者共62例.对人组患者行临床痴呆分级量表(CDR),AD患者认知评估量表(ADAS-cog)或严重损害量表(SIB>、日常生活活动能力量表(ADL)测试。按MMSE评分将AD患者分为两组.轻度AD组(AD1组)30例，MiVISE为l}一2}分.重度AD组(AD 2组)32例，MMSE为0一14分_正常对照组30例，来自健康志愿者，无神经精神系统疾病史，无严重内科疾病史，MMSE评分)27分三组之间年龄和受教育程度比较差异无显著意义

2研究方法

2.1脑电信号采集

对受试者行自发脑电信号描记，描记时间在上午8}-11点早餐后进行。采用N工HC)}I KOHDEN公司生产的EEG-213。型数字EEG仪.采用:fig AgCl头皮电极，按国际标准导联10-20系统安装。以双耳为参考电极。导联设置依次为:1.FP,-A上，2.FPS-Az，3.F5-A上，4.F,-A}，}.C}-:},.6.C.,-A=.7.P3-A,，8.P,-A}，9.(),-A,，10.O}-A_，11.F-=1,，12.Fs-AZ，13.T3-A,,14.T,-A}，15.T}-A:。16.To-A:，17.PFz-AV,18.Fz-AV,19.Cz-AV.20.Pz-AV,21.Oz-AV，电极间阻抗<5 k}被检查者在安静、清醒、闭目状态下描记脑电信号，描记时间不少于30 min，采样频率200 Hz。选择表现平稳，无伪差的脑电信号5个片段，每个片段20、作为分析，每个数据块包含4 00。个数据样本

2.2脑电信号分析

EEG描记后.对16位A%D卡采集的21个导联的原始脑电数据采用连续子波变换进行提取脑电信号的时频特征;采用子波功率谱分析提取功率谱特征;采用多尺度条件采样相位平均技术提取相位平均波形。

2.2.1脑电信号的子波分析通过信号与一个被称为子波的解析函数进行卷积.将含有多尺度成分的复杂信号进行分解。其中子波基函数是由一个子波母函数经过平移和伸缩变换而得到的一族外形相似但尺度不同的局部波动函数。子波函数在物理空间(时间、空间)代表局部确定位置和有限尺度范围内的具有特定物理过程或形状的“事件”或者“局部扰动的小的波”。子波变换就是将含有多尺度成分的复杂信号与一定位置一定尺度下代表特定的物理过程或形状的子波基函数进行局部互相关分析(如图1所示)，如果其相关性高，表明该信号在该处含有该子波成分，使得信号在该处于该子波具有较好的相似性。利用子波变换可以将含有多尺度成分的复杂信号中的不同成分分解为多种单一尺度的成分，每一种单一尺度的成分在物理空间(时间、空间)局部确定位置和有限尺度范围内具有特定物理过程或形状。用这一方法可以将貌似随机、复杂无序的信号分解在不同的频带上，实现每一频带上的精确表达本研究采用Uauss LWT的方法对三组受试者不同脑区(21个导联)脑电信号进行子波分析，共分析30个尺度，尺度所对应的脑电信一号的频率如图2所示，由于采样频率和分析片段长度的限制，所观察的脑电信号的频率范围从0.0}Hz到100 Hz。绘制子波系数等值线图，显示脑电信号的时频特征。

2.2.2脑电信号波形的多尺度功率谱分析(wave-let power spectrum analysis)根据子波系数Ws.当某一尺度的脑电信号中含有这种节律性成分时.DCt>=1,输出采集的脑电信号;否则，D(t>=0.停止输出采集的脑电信号，如公式(4)所示。对提取出的多尺度节律性脑电信号按照相位对齐的方式叠加后进行相位平均.获得反映脑电信号多尺度节律性活动共性的条件相位平均波形，如公式(劝所不。清醒状态下视觉EEG最关注的为a节律，其频率范围在8-}-13 Hz，因此本研究重点分析了第9尺度，对应频率中心为10 Hz的脑电信号的相位平均波形。

2.3统计学分析将重度AD组，轻度AD组和正常对照组之间不同脑区(F3,F4,P.3,P},0Oz,T3,T、导联)脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长进行比较，统计学方法采用单因素方差分析，三组之间两两比较采用SNK法。将不同导联脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长与患者的MMSE评分进行二元变量相关分析。统计学处理采用SPSS 13.0软件。

3结果

3.1原始视觉脑电信号图3为重度:}l〕患者、轻度Al)患者和正常对照老年人安静闭目状态下的视觉EEG，从图中可以看出AD患者EEG表现为背景a波频率减慢，日波增多。

3.2 AD患者脑电信号时频结构分析本研究对重度AD患者、轻度AD患者和正常对照老年人采集的脑电信号，采用Gauss CWT进行分解，分析双侧额、颖、顶、枕等21个导联在30个尺度(涉及的频率范围从0.05 Hz到100 Hz)脑电信号的子波系数，绘制子波系数随时间和尺度(频率)演变的子波系数等值线图。观察不同频带上脑电信号的关联特征，即时频结构。如图4(见封三)所示，a为重度AD患者的脑电信号，表现为尺度单一，节律性活动紊乱，节律性活动在14尺度，对应频率1 Hz比较明显;而正常对照(图4-c)脑电信号尺度丰富，节律性活动明显，在第9尺度对应10 Hz.第14尺度对应1 Hz，第21尺度对应0.1 Hz三个频带上形成稳定的节律性活动，且不同频率脑电信号密切关联。这成为正常脑电信号的时频结构特征。这种时频结构反映了大脑皮层神经细胞群、亚群以一定的组织形式同步化活动的模式，尺度间相互关联的组织模式是认知活动的电生理基础。轻度AD患者(图4-b)其时频结构特点介于正常对照和重度AD患者之间，尺度结构较为丰富，但节律性活动不稳定。对重度AD患者、轻度AD患者和正常对照老年人的21个导联的脑电信号分析比较显示:尺度单一，节律性活动紊乱，节律性活动在14尺度(对应频率1 Hz)明显是AD患者脑电信号的时频结构特征。

3.3 AD患者多尺度功率谱特征对上述AD患者和正常对照脑电信号行子波变换后，计算不同尺度脑电信号功率的百分比，观察不同频率脑电信号功率随尺度(频率)分布图。如图5所示。AD患者在1 Hz附近的功率明显增高，10 Hz和0.1 Hz附近的功率明显低于正常，而正常对照脑电信号在0.1 Hz,l Hz和10 Hz呈三个均衡的功率峰。本研究分析了21个导联脑电信号在30个尺度(频率范围0.1 H:到100 Hz)的功率谱分布特征结果显示:脑电功率在特定的频带上均衡的分布形式.对于神经网络之间信息传递和联系可能具有重要意义，AD自发脑电功率谱分布的改变可能反映了大脑神经元功能减退导致对某些频率上响应的敏感性下降。这种功率分布特征的异常可以作为AD脑电特征识别的标志。

3.4 AD患者脑电信号多尺度相位平均波形对上述AD患者和正常对照的脑电信号采用子波分析条件采样的相位平均的方法，可以获信号在不同尺度上典型的波形特征。本研究分析了21个导联脑电信号在30个尺度(频率范围0.1 Hz到100 Hz)的相位平均波形的波长和波形特点。图6所示为左颖T:导联第9尺度(对应10 Hz)脑电信县}h相价平约浦形_T}一特征既厅脾了脑申」信号在某一频率上的波形特点.又可以通过典型波形的波长反映出信号的频率。与传统视觉EEG相比，相位平均波形的波长代表了分析区间内(本研究为20 s)脑电信号在某一分尺度(频带)的平均值，而且排除了其他频率信号的干扰。更为确切地反映了大脑神经元同步化活动，这种同步化的周期的延长可能反映了神经元之间信息传递的减慢，从而影响认知功育旨。

3.5统计学分析将重度AD组，轻度AD组和正常对照组之间不同脑区(F3,Fa,P3,P},002,T3,T,，导联)脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长进行比较，统计学方法采用单因素方差分析，结果见表1，不同导联脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长存在显著差异(PLO.0l)进一步将三组之间两两比较，统计学方法采用S}K法.结果显示不同导联脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长在组间两两比较差异均有显著意义(尸<。.05)0为进一步观察第9尺度的相位平均波形的波长与AD患者病情严重程度的关系.将不同导联脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长与AD患者的I}-ISE评分进行二元变量相关分析，结果见表2，显示_}D患者不同导联脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长与其MMSE评分均存在负相关。

4讨论

脑电信号作为伴随人生始终的神经生理活动下的脑电信号进行分解，提取一定频带脑电信号的变化.作为认知功能研究的工具。近年来，国外学者采用子波分析的方法研究痴呆脑电信号，结合其他数学方法提出一些可能用于痴呆的鉴别和分期的参数。Adeli H等}3_二应用子波变换将AD患者的脑电信号分解于不同频带上，结合混沌分析可以识别早期的ADo Ktonas PY等，岛〕对痴呆患者睡眠纺锤进行子波变换，发现一些细节特征与正常对照有明显差别，提出有些参数可能成为痴呆诊断的生物学标志Da uw els J通过子波变换提取脑电信号的同步化参数，有可能用于AD的早期诊断。国内等二3下二采用子波分析法对睡眠脑电信号进行分析.提取不同睡眠期的信息滴进行比较分析;宋立国等翔采用子波分析对脑电信号进行滤波、频率分解和功率谱分析;谢涛嵘等〕二研究了辐射后小鼠脑电信号的分尺度特征。目前国内鲜见将子波分析应用于认知功能和痴呆研究的报道。

目前国内外的研究主要是对脑电信号的滤波、去噪、观察其在一定频带上的变化，提出一些可能用于AD诊断的电生理参数子波分析在痴呆脑电信号的分析和识别中还远远没有发挥出它的优势和作用。如何通过子波变换的方法从脑电信号中提取典型的多尺度定量参数和信息，对临床工作和基础研究都具有重要意义。本研究将一些新的分析方法应用于痴呆脑电信号的研究。本研究采用CWT将脑电信号分解在不同的频带上，与以往的研究不同，不仅可以观察不同频率脑电信号的动态演变过程，同时还可以观察不同频率脑电信号的相互关系，而巨从更宽的频率范围内C0.0}-}-100 Hz)进行研究.从而获得更多的信息。从视觉EEG上看AD患者背景。波频率减慢，0波增多。由于脑电信号是多种频率信号混杂的一种复杂信号，只能依靠有经验的医生的主观判断和标尺的粗略测量。FFT的应用可以使我们得到更多频率的信息，AD患者脑电信号的谱分析显示慢波功率增强，快波功率减弱。然而FFT应用的前提是信号在整个时间历程上是平稳的.不适于这样瞬间变化比较大的脑电信号的研究。而且谱分析只显示了频域方面的信息，而忽视了瞬时波形、波幅等时域方面的瞬态变化特征。本研究对重度AD患者、轻度AD患者和正常对照老年人采集的脑电信号，采用Gauss CWT进行分解，结果显示重度AD患者的脑电信号表现为尺度单一，节律性活动紊乱，节律性活动1 Hz附近比较明显;而正常对照脑电信号尺度丰富，节律性活动明显，在10 Hz,l Hz,0.1 Hz附近三个频带上形成稳定的节律性活动，且与不同频率脑电信号密切关联，这已成为正常脑电信号的时频结构特征阳〕。

这种时频结构反映了大脑皮层神经细胞群、亚群以一定的组织形式同步化活动的模式，尺度间相互关联的组织模式是认知活动的电生理基础轻度AD患者的时频结构特点介于正常对照和重度AD之间，尺度结构较为丰富，但节律性活动不稳定。研究表明脑电信号的时频结构特征可以作为AD诊断和评价的电生理指标。研究提示脑电信号在更宽的频率范围内均有研究价值，尤其是低频脑电信号(Gl Hz)可能具有重要的生理意义本研究进一步采用子波功率谱分析.观察脑电信号不同频率功率分布。结果显示AD患者在1 Hz附近的功率明显增高，10 Hz和0.1 Hz附近的功率明显低于正常.而正常对照脑电信号在0.1 Hz,l Hz和10 Hz呈三个均衡的功率峰从视觉EEG上只能观察到AD患者背景。波频率减慢.日波增多以往FFT的谱分析由于脑电信号的非平稳性和伪差的干扰而造成对脑电信号的误判.因而1分析在痴呆的临床诊断价值不高。本研究采用的子波功率谱分析更加精确地反映了脑电信号的功率分布。推测脑电功率在特定的频带上均衡的分布形式，对于神经网络之间信息传递和联系可能具有重要意义。AD患者自发脑电功率谱分布的改变可能反映了大脑神经元功能减退导致对某些频率上响应的敏感性下降。这种功率分布特征的异常可以作为AD脑电特征识别的标志。本研究采用条件采样及相位平均技术提取了不同导联、不同尺度(频带)脑电信号的典型波形特征，并且对重度AD患者、轻度AD患者和正常对照老年人脑电信号双额、双顶、双枕、双颖共8个导联、第9尺度(对应频率中心10 Hz)的相位平均波形的波长进行统计学分析。与视觉EEG比较，视觉EEG是非平稳的多频率混和信号，从EEG上很难精确测量每一个脑电波的波长，无法提取稳定的波长的指标。应用FFT的谱分析前提是信号在整个时间历程上是平稳的，而脑电信号为非平稳信号，它往往造成对脑电信号频率的误判。而采用条件采样和相位平均技术提取的多尺度相位平均波形，一方面将脑电信号精确分解在不同频带上，另一方面通过相位平均获得脑电信号在单一频率上一段时间内的平均波形特征，更能体现信号的本质。而且通过观察相位平均波形的波长反映脑电信号的频率特征。本研究的结果表明重度AD组、轻度AD组和正常对照组三组之间各导联脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长均存在显著差异((PC O.0l)，三组之间两两比较也均存在显著差异(PLO.05)，而且AD患者不同导联脑电信号第9尺度的相位平均波形的波长与其MMSE评分均呈负相关。说明第9尺度的相位平均波形的波长越长，病情越严重，也反映脑电信号在这一尺度范围内频率越慢。

因此这一参数可以作为AD临床诊断和评估的电生理指标。本研究将连续子波变换、子波功率谱分析、条件采样和相位平均波形应用于AD脑电信号的临床分析。这些先进的信号分析技术的应用，使脑电信号已经不再是一组单纯的曲线，它以一个崭新的面貌反映出大脑的神经电生理活动，使我们对脑电信号产生了全新的认识。初步的研究显示AD患者脑电信号在时频结构、子波功率谱分布、分尺度相位平均波形等多尺度特征参数均与正常老年人存在明显差异.并且与痴呆的严重程度关系密切。以子波变换为基础构建的脑电信号的多尺度分析体系从一个全新的视角来观测和研究AD脑电信号。用这一体系深人研究AD脑电信号，对于AD的临床诊断和预后评估具有重要的应用价值。

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