学校结核病暴发控制策略研究进展

近年来，我国学校结核病疫情防控形势严峻，结核病暴发事件频有发生，干扰了正常的学习秩序，严重影响了在校师生的身体健康，创建高效的疫情处置技术策略已成为当务之急。目前，我国在学校结核病暴发的研究尚处于起步阶段，现将国内外研究进展综述如下

一、结核病暴发的相关概念解释

(一)结核病患者聚集(tuberculosis clusters)

是特定人群、时间和空间上发生的不寻常的结核病患者聚集，患者数可超过或不超过预期y。患者聚集必须通过流行病学调查进一步查明原因。因此结核病聚集性发病往往作为现场流行病学调查前对疫情的暂时性描述.不能作为最终的事件描述。

(二)结核病暴发(tuberculosis outbreak)

结核病暴发是在特定时间、地点和人群出现了多例具有流行病学关联的结核病患者，使一个集团内结核病发病数量超过预期z}。我国尚未制定结核病暴发的具体流行病学标准:美国CDC}3}认为具备以下条件之一均可称之为结核病暴发:(1)在接触者调查中发现2例或2例以上结核病患者;(2)在1年内发生2例或2例以上具有流行病学关联的患者。在确定结核病暴发之前需通过检测菌株基因类型进一步证实传播关系。

(三)结核病集团感染

结核病集团感染是指由于结核病传染源的存在，使一个集团中的接触者感染结核分枝杆菌的人数超过正常分布。该名词在国内广泛被使用，国外文献检索没有发现“结核病集团感染”这一特定称谓。实际上集团感染是结核病暴发的同义语，但由于其描述了结核病暴发的基本属性，并侧重于感染者，具有特殊的意义，仍存在继续使用的必要。结核病集团感染者与一般的潜伏感染者不同，具有以下特点:(1)具有显性传染源和固定结核分枝杆菌属性。(2)传播关系相对明确，疫情三间分布特点较为清晰。(3)接触者群体经历了新近的暴露，已经处于发病的窗口期川。由于感染后前2年发生结核病的概率最高，在结核病集团感染发生后的一段时间内(一般为2年)具有较高的续发率.因此集团感染的控制是结核病暴发的关键技术环节。

(四)结核病突发公共卫生事件(tuberculosis public health emergencies)

是指突然发生，造成或者可能造成社会公众健康严重损害的重大结核病疫情。卫生部2010年将一所学校在一个学期内发生10例或10例以上具有流行病学关联的结核病患者或出现死亡患者时定义为结核病突发公共卫生事件月结核病暴发、结核病集团感染和结核病突发公共卫生事件三者既有关联也有区别。

结核病暴发必然产生集团感染，但集团感染未必都导致结核病暴发。但如果集团感染处理不当，将导致结核病暴发或暴发升级，结核病突发公共卫生事件提示结核病暴发处于严重的级别，反应了公共属性。因此三者互为影响，密不可分。

二、结核病暴发防控面临的挑战

(一)结核病患者的发现延迟

结核病患者的发现延迟会导致患者病情加重，并发症增多，并使接触者经受更长时间的暴露，增加了传播的风险。因此，延误诊断是控制结核病流行最重要的障碍。在中等收人国家和高收入国家，结核病患者首诊延误时间均超过15 d,发展中国家的情况更为严重工。据2010年全国结核病流行性病学抽样调查显示，无症状隐匿性肺结核患者呈日益增多趋势。患者中有症状就诊者仅占47%.因此首诊延误已成为学校结核病防治急需解决的问题。另外，卫生系统延误诊断也不容忽视，主要包括校医院、各级综合性医疗机构、结核病定点医疗机构的确诊延迟和疫情报告延迟等。Sreena-mareddy等s认为中国的肺结核延误(首诊延误与卫生系统延误之和)诊断时间高达2071 d延迟时间如果超过结核病发病的窗口期，即使立即启动患者接触者筛查工作.也无法遏制结核病暴发的发生因此校园结核病发现策略必须以早期发现、早期干预为目的，通过完善结核病防治工作流程和网络.加强健康促进.对校医进行技术指导.以提高患者发现的效率。

(二)学校结核病暴发的环境因素

学校是典型的群体环境.人群密集、接触密切.出现传染源后，存在结核病暴发的风险。在冬季和春季，宿舍和教室的通风条件较差，出现传染源后非常容易造成集团感染结核病暴发初期主要表现为某个宿舍、班级的患者聚集，如不及时控制.疫情可通过公共区域(如图书馆、教室、宿舍和食堂)不断扩散蔓延.导致结核病暴发的级别加重，同时还给疫情的调查和处置增加了难度(三)学校结核病暴发的人群特征既往未接种卡介苗者、PPD硬结平均直径<5 mm者、HIV感染者均为结核病易感人群;在高中发生过结核病集团感染的高校人学新生为发病的高风险人群。另外，学生营养条件差、学习负担重、休息不足也是易感结核病的因素。学生结核病防治知晓率低下导致就诊延迟，容易导致结核病暴发的产生。

三、现场流行病学调查手段评价

(一)传染源调查

1.传染源:未经治疗的活动性肺结核，特别是痰抗酸杆菌涂片阳性或空洞型肺结核具有传染性。痰涂片阴性也可以成为传染源。国外对844所中学的结核病患者进行分析.13%的患者是由于被涂片阴性的患者感染所致，鉴于我国结核分枝杆菌菌株的高耐药率，建议常规开展痰结核分枝杆菌的耐药测定。在有条件的地区所有确诊患者应进行快速耐药基因检测。

2.传播链调查:随着1998年结核分枝杆菌标准菌株(H37Rv)全基因测序工作的完成.使结核病分子流行病学得到快速发展结核分枝杆菌基因分型技术在结核病暴发的传播链调查中发挥了独特作用聚集性患者间的结核分枝杆菌DN1指纹图谱分析显示，相同的限制性片段长度多态性模式可被认为患者之间具有流行病学关联m。通过对聚集性患者的结核分枝杆菌基因型测序可发现最初的传染源，同时还可溯源并确立与该集团中既往发生的结核病患者的传播关系。另外通过指纹图谱的对比，可以区别新近感染抑或久远感染和混合感染。一般来说，指纹图谱谱带相同或相似，提示为近期发生的同源暴发;谱带相似之点较少，提示可能为久远传播;谱带不同表示无传播关系。

新近分子流行病学研究提示，结核性胸膜炎的基因族群聚集性率最高，分别达到肺结核和非呼吸系统结核病的2倍和3倍提示结核性胸膜炎为新近的再感染

(二)接触者调查

1.暴露队列评估:相对于传染源来说，密切接触与非密切接触者的结核病续发率存在明显差别12，对接触者进行暴露分级可以帮助我们迅速抓住重点环节.提高筛检效率传染源接触的暴露等级应根据患者(或传染源)的居住寝室和班级进行横向和纵向调查。暴露分级方法多用于流行病学研究，但在结核病暴发控制方面具有意义。一般来说，暴露程度可分为高、中、低3个等级。寝室和班级内的密切接触者一般处于高暴露等级;中暴露等级一般为同一楼层居住或具有接触关系的其他班级同学;低暴露等级一般为既不在同一楼层居住.又不在一个教室卜课的学生。为提高调查效率.应首先对中、高度暴露人群展开调查。筛检完成后.通过对比分析不同楼层和班级的感染率，以及患者检出率.可帮助发现隐性的传播链，为重新评估感染的波及范围和扩大筛检范围提供依据一此出现二代患者的严重混合性传播疫J晴，常出现多疫点暴发。此时仍需按照上述原则对新疫点的感染暴露情况做出评估。

2.患者筛检:日前，胸部X线检查<CXR)是结核病暴发后进行患者筛检的常用手段。由于X线检查对微小结节、微量积液，以及隐蔽部位病变检出存在限度m,.往往造成C:XR筛查后不久.就有结核病续发患者产生3’。螺旋CT具有较强的密度和空间分辨率，对肺结核病变内部结构、隐蔽部位、微小病变、淋巴结病变的检出明显优十X线胸片，可将临床的结核病患者从结核分枝杆菌潜伏感染者中分离出来，采取积极的治疗措施，达到减少续发患者产生的目的。I_ee等m二在一起结核病暴发事件中，应用高分辨率CT(HRCT)对76名胸部X线检查正常的疑似潜伏感染者进行筛检，发现9例(1200)肺内存在活动性病变。如果不进行HRCT扫描，这些患者将一直会被误认为潜伏感染者，从而使用单药预防的方案，则可能会导致耐药性产生近年来低剂量螺旋CT扫描技术的推广，也为该技术在结核病暴发群体筛检中提供了有价值的应用前景。但国内在使用CT进行患者筛检上存在较多顾忌，主要有:对CT发现的微小病变是否按照肺结核进行疫情报告.对其选择初治标化方案还是预防性治疗方案，以及推广CT筛检所产生的放射性损伤问题等等在尚未形成共识的情况下，为进一步提高患者检出水平，对CXR筛检阴性但有症状的接触者进行CT检查是一种折中的选择。

3.潜伏感染者的筛检:一般可采用PPD试验与y干扰素释放分析试验两种手段。

1)PPD试验:PPD作为一种评价潜伏感染的流行病学调查手段仍具有重要价值。暴发后PPD硬结平均直径频数分布曲线显著右移，往往提示结核病集团感染的发生，这是一种较为传统的做法。但PPD硬结平均直径频数分布曲线右移无法对结核病集团感染做出量化估计，对于轻度右移的J清况需结合该集团“自然年感染率递增水平”才能做出准确评估由于其受卡介苗接种及与其他环境分枝杆菌之间交叉免疫反应的影响.PPD试验无法将结核分枝杆菌感染从卡介菌、非结核分枝杆菌中区分出来，导致其特异度不足。因此，对于个体而言，PPD试验诊断潜伏性结核病感染(I_T-BI)存在限制，国际上将未接种BCU者普遍采用PPD硬结平均直径妻5mm作为阳性标准:接种BCG者以PPD硬结平均直径)10 mm作为阳性标准。我国将PPD硬结平均直径)15 mm作为阳性标准。PPD试验的截断值升高.虽然特异度随之升高，但敏感度下降，在事件调查中可能遗漏真正的感染者。美国胸科协会(ATS)提出·两年内PPD硬结平均直径净增)10~定义为PPD阳转(TST con}-er-sion)，提示为新感染。将PPD阳转作为我国现行结核病潜伏感染标准的一个补充标准值得推荐。由于需对结核病暴发作出快速反应，这里所说的PPD净增值是基于结核病暴发首次PPD硬结平均直径调查值与既往PPD硬结平均直径值对比得出的，而非结核病暴发12周后的PPD硬结平均直径的净增值。机体感染结核分枝杆菌后.PPD的反应性时间间隔为8周(范围为2^12周)，这个时期被称为“PPD反应窗口期”。对于急性发生的结核病暴发事件，新发结核病患者的PPl)阳性率较低，此时进行接触者PPD检测.可能会造成假阴性过多，需要在12周后重新进行PPD检测.这对于结核病暴发应急处置工作来说无疑是一个挑战另外，PPD试验在结核性胸膜炎诊断中也存在限度，西班牙的一组254例结核性胸膜炎患者中，只有66.5%的患者PPD阳性，香港的研究PPD阴性的比例达到1/2以上。

2)y干扰素释放分析试验:y干扰素释放分析试验(工GRA)的技术原理是用卡介菌及非结核分枝杆菌所缺失的特异性蛋白CFP-10,ESAT6等作为抗原刺激物刺激结核分枝杆菌感染者外周血单个核细胞中的结核特异性活化T细胞分泌下干扰素，通过定量或定性检测手段判断结核分枝杆菌潜伏感染。IGRA包括两种检测方法:干扰素体外释放酶联免疫法(QuantiFERON-TB Gold,QFT-G)与结核感染T细胞斑点试验(T SPOT>o IGRA不受卡介苗接种的影响.并且可将结核分枝杆菌感染从大多数非结核分枝杆菌感染中分离出来，因此特异度大大提高。综合文献报道，IGRA诊断活动性肺结核的敏感度为7000^-8000，特异度为88%-97%，与PPD试验比较特异度显著升高。美国2010年出版的工GRA检测结核分枝杆菌感染的最新指南推荐，对于卡介苗接种人群应使用IGRA进行感染调查川。多中心研究发现，IGRA与暴露等级相关性好，而PPD试验差强人意y9-zz。日本对一起普遍接种卡介苗的学生群体在发生结核病暴发事件后进行PPD和QFT-G联合检测，接触者中PPD试验阳性率为93.200，非接触者为72.30a。接触者中IGRA阳性率为3300，非接触者中阳性率仅为100，说明两个群体明显不同。Arend等二针对一起超市发生的结核病暴发事件，联合使用了PPD试验、QFT-G和T-SPOT对接触者进行了大样本的观察和研究，结果表明IGRA与接触者的暴露水平密切相关，其中QFT-G效果更佳。路希维等23一在一起学校结核病暴发事件中应用PPD硬结平均直径妻15 mm}PPD硬结平均直径)10 mm和工GRA等进行联合感染检测，结果显示IGR、阳性、PP。硬结平均直径多10~与暴露水平具有相关性.虽然PPD硬结平均直径)10 mm能反映暴露水平，但由于阳性率过高，难以针对性地启动感染控制而被从指标评价体系中排除。所有这些情况都间接证明，IGR A是一种迄今为止较为理想的结核病集团感染的筛查手段。由于IGRA试剂成本较高.需要政府将其纳人学校结核病公共卫生储备才能得到推广使用

四、结核病暴发处置的相关问题

结核病暴发处置的目标是发现和治疗所有与暴发相关的患者、及时启动接触者调查.以及对潜伏感染者进行医学评估、随访，并保证规律完成预防性治疗的疗程。

(一)患者管理

患者的诊断治疗和管理具体应参照《结核病控制规划实施指南乡进行.这里不再赘述。所有确诊和疑似患者均需进行短期隔离治疗充足的临床证据表明，发生结核病暴发后隔离的目标患者为痰结核分枝杆菌涂片阳性和(或)培养阳性的患者。一旦有效的化学治疗开始2周后，患者的传染性几乎消失2。卫生部《学校结核病防控工作规范》规定，对于涂阳和重症涂阴患者应在完成2个月治疗后方考虑复学，这在我国尚未普及耐药快速检测和结核分枝杆菌快速培养技术的情况下是一种较为明智的选择。对于涂阴的轻症患者，其复学的时间应以不小于2周为宜。复学时影像学检查和痰涂片检查结果为重要的参考条件，同时进行痰结核分枝杆菌分子生物学检测可有效解决痰涂片敏感度不高的间题。

(二)潜伏感染者管理

1.预防性治疗对象调整:结核病暴发后，潜伏感染者是重点干预的对象。由于PPD试验的限度，在确定预防性治疗范围时，不能机械地使用PPD试验来设定集团潜伏感染者范围，要结合与传染源的暴露等级和接触暴露时间等流行病学要素进行综合分析。其中密切接触是优先考虑的因素，研究证实密切接触者无论PPD试验结果是否阳性，发病的概率均较高，需要进行药物预防性治疗zs}a ATS在潜伏感染诊断指南中zs〕指出:在高暴露人群中PPD硬结平均直径,5 mm被认为是阳性标准;在中度暴露风险PPD硬结平均直径妻10 mm被认为是阳性标准;在没有感染风险时PPD硬结平均直径)1J~被认为是阳性标准，该指南较好地解决了PPD的不足，对于结核病集团感染控制具有重要意义。另外，与活动性肺结核患者有近期密切接触者，但仍处于12周的窗口期之内，PPD试验硬结反应尽管是阴性的，也需评估进展为活动性肺结核的高风险并立即进行潜伏感染治疗，在12周后应重复进行PPD试验测试，如果PPD试验结果阳转或净增值增加则治疗应持续，如果PPD试验持续阴性则终止预防z-zai 

2.潜伏感染者预防性治疗方案:常用的预防性治疗方案包括2种:(1)单用异烟阱预防，疗程6一9个月。(2)异烟脐联合利福平预防，疗程3个月。二者的化学预防效果大致相同，j。国外多中心研究证实:口服异烟脐0.99、利福喷丁0.9g，每周用药1次，疗程3个月(共计服药12次)的预防方案，与9个月的单独异烟阱预防结核病一样有效.药物不良反应率为4.900 307.并有较理想的完成治疗率(82.100)。国内刘玉清等[31二报道采用异烟阱0.6g、利福喷丁。.6g(体质量50 kg以上).每周2次给药，疗程为3个月(共计服药25次)，完成疗程率为9000.不良反应率为3.303，也取得了较好效果总之.治疗方案的短程化和降低服药次数是提高治疗依从性的关键环节。在治疗前.结核病防治机构要对潜伏感染者进行用药指导.并做好定期的血常规和肝功能复查。

3.治疗的依从性与改进:潜伏感染者用药管理是结核病防治人员面临的主要挑战3=_。治疗依从性差的原因是多方面的:学生、教师和家长的认识不足，主观性抵制、对不良反应的担心、治疗的期限、经济负担、重视程度不足、缺乏有效管理手段等.均可导致接受治疗率不足和治疗完成率下降为进一步提高依从性.需通过执行免费的预防干预政策.制定完善的不良反应监测体系.由校医、辅导员(班主任)及学生志愿者组成的结核病防治网络参与治疗管理。另外，结核病防治机构在学校有效地开展健康教育和访视可提高感染者的系统治疗率。

五、学校结核病暴发的防控策略展望

在学校结核病暴发的防控工作方面.建议加大政府投人，实行免费的结核病暴发疫情干预政策，减轻患结核病学生和感染者治疗负担.提高服药的依从性:加强结核病防治机构与学校加强合作教育部门要建立校园医疗机构建设标准，建立由校医、辅导员(班主任)和学生志愿者组成的结核病防控网络，落实好晨检和缺课登记制度，负责疑似患者追踪、疫情报告.并及时将疑似患者转诊至结核病防治机构。

在结核病暴发实施性研究方面应解决以下几个方面的问题:建立结核病暴发的Cohort队列分析进一步明确聚集}h}结核病患者的产生与发展的生物学和免疫学机制;进一步论证IGRA在结核病暴发潜伏感染者评价中的价值;继续探寻可用于发病预警的新检测手段;研发超短程的药物预防方案并提高治疗依从性;尝试应用分子流行病学手段用于结核病传播关系调查等

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