腹腔镜减重手术对2型糖尿病患者胰高血糖素样肽-1及Ghrelin水平的影响

2型糖尿病(T2DM)的传统治疗方法难以达到有效且持久地控制病情。研究显示,许多合并有T2DM的肥胖症患者在接受减重手术后其T2DM能得到长期缓解甚至治愈[l]。目前手术治疗T2DM的机制仍不明确,一般认为,除了术后体重下降的因素外,可能与手术对胃肠道激素的影响有关[2]。我们回顾性分析2010年3月至2011年8月在第二军医大学长海医院行腹腔镜减重手术的44例T2DM患者的临床资料,探讨手术治疗T2DM的可能机制。

资料与方法

一、一般资料

44例T2DM患者中,行腹腔镜“Y”型胃肠短路术(LRYGB)14例,腹腔镜简易型胃肠短路术(LMGB)11例,腹腔镜管状胃切除术(LLSG)9例,腹腔镜可调节胃绑带术(LAGB)10例。各组患者一般资料见表1。

二、手术适应证[3]

 1.T2DM诊断明确(符合美国糖尿病协会2010年标准)。

2,年龄≤65岁,病程≤15年。

3.体重指数(body mass hdex,BMI)≥27.5kg/m2或腰围(男性)≥90cm,腰围(女性)≥2000px。

4.空腹血C肽≥正常值低限值的1/2。

二、手术方法

1.LRYGB:打开肝胃韧带,游离胃后壁,用直线型切割闭合器从胃小弯侧至贲门左侧“L”型离断胃,形成一约301111胃小囊,距T1·eitz韧带约2000px处用离断空肠,近端空肠与远端空肠在距闭合口约1OO cm处用直线型切割闭合器行侧侧吻合,空肠Roux襻与胃小囊后壁经横结肠前行胃-空肠侧侧吻合,间断缝合关闭吻合口残端,常规关闭肠系膜间隙,放置胃管和腹腔引流管。

2.LMGB:近胃角处打开小网膜,游离胃后壁,用直线切割闭合器从胃角至食道胃交接处左侧,将胃切割成宽度约与食道相同的管状胃,取⒎otz韧带远侧约3750px处空肠经横结肠前与管状胃后壁行胃-空肠侧侧吻合,间断缝合关闭吻合口残端,放置胃管和腹腔引流管。

3.LLSG:贴胃大弯分离大网膜,下至幽门上100px,上至食管-胃交界处,游离胃后壁。用直线切割闭合器从幽门上100px至His角把胃切割成管状,胃大弯侧胃组织经标本袋取出。术中胃镜检查管状胃无狭窄,吻合口无出血、渗漏后放置胃管、腹腔引流管。

4.LAGB:切开肝胃韧带无血管区,向His角方向稍钝性分离胃后壁,用“金手指”从胃小弯后插人至His角处穿出,将绑带牵引线套人“金手指”凹槽,从胃后牵出,在胃前将绑带锁扣,将绑带下方浆肌层分别与膈肌角及上方胃壁间断缝合,将胃绑带导管拉出腹腔,注水泵与导管连接后固定于腹直肌前鞘。

四、观察指标

1.临床指标:监测术前及术后1、3、6个月患者的空腹血糖、胰岛素及BMI,用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。

HOM肛IR=(空腹血糖×空腹胰岛素)÷205 

2.激素指标:术前、术后1周及术后1、6个月抽空腹静脉血,3000∥而n离心15min,收集血清,-70℃保存,采用ELISA法测定胰高血糖素样肽-1(GLP-1)禾口Gh⒃hn浓度。五、T2DM疗效的评价标准[3]1.临床完全缓解:无论术前是否采用饮食控制及药物治疗,术后不再需要上述干预亦可保持随机血糖(11.1mmol/L,空腹血糖<7.0mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1C)<6.5%。2.临床部分缓解:术前使用胰岛素或口服降糖药方能控制血糖,术后仅需改用口服药物或饮食调节即可维持血糖至正常,或虽高于正常但较术前下降(血糖下降≥1.39mmol/L,HbA1C下降≥1%)。

3.无效:患者术后用药及血糖指标与术前无差异。

六、统计学方法

采用SPSS13.0统计软件进行数据分析,计量资料用x±s表示,对4组不同时间点数据采用重复测量的方差分析,组间两两比较用ⅡD检验,对同组术后各时间点与术前比较用前后测量分析,计数资料采用x2检验,多样本等级资料采用Kruskal-Wallis Jf检验,组间两两比较采用Ridit分析法,以P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、不同术式对T2DM的疗效

LRYGB、LMGB、LLSG、LAGB组T2DM患者术后6个月临床完全缓解分别为11、8、6、3例;部分缓解分别为3、3、2、4例;LLSG组术后无效1例,LAGB组术后无效3例。4组患者间差异有统计学意义(x2=8.1Ω,P(0.05),两两比较采用Ridit分析法检验,LRYGB组(g=4,∝)及LMGB组(g=3.弱)的临床疗效优于LAGB组(P<0.“).

二、不同术式对BMI的影响(图1)术后4组患者BMI均呈下降趋势,术后1、3、6个月时患者BMI都较术前减小(F=275.20,P<0,05),但手术方式与术后随访时间无交互作用(F=2.12,P=0.069),表明4组患者间术后BMI下降的幅度差异无统计学意义。

三、不同术式对H0MA-IR的影响

术后4组患者H0MA-IR均呈下降趋势(F=碉。∞,P<0.01),但手术方式与术后随访时间无交互作用(F=1.49,P=0.212),表明4组患者间术后HOMA-IR下降的幅度差异无统计学意义(图2)。

四、不同术式对胃肠激素的影响术后患者GLP-1、Ghrehn血标本按计划采集完全者39例,分别为LRYGB组11例,LMGB组10例,LLSG组9例,LAGB组9例。不同术式对GLP-1的影响:LRYGB及LMGB术对患者GLP△影响与LLSG及LAGB术不同,术后月F时LRYGB、LMGB组GLP-1/,Jk为(116±33)和(1O3±22)nbg//L,较术前升高[分别为(66±20)、(65±16)ng/L,F=21.76、13921,P<0.01],两组间差异无统计学意义(P>0.05);LLSG组及LAGB组手术前、后GLP-1差异无统计学意义,组间差异亦无统计学意义(图3)。2.不同术式对Ghrclin的影响:4种手术对Ghrehn影响不全相同,术后1周LRYGB、LMGB组患者GhreIin水平分别为(208±79)、(275±102)和(258±91)ng/L,较术前[分别为(398±I14)、(439±96)和(446±105)ng/L]下降,差异有统计学意义(F=55,08、49.96、46.47,P<0.01);LAGB组Ghrehn较术前升高[分别为(5%)、(39T±∞)ng/L,F=20.⒉,P=0。OO1];术后1个月时LRYGB、LMGB组⒏relin水平出现反弹,至术后6个月时2组Ghrelin水平[分别为(505)、(531±88)ng/L]较术前升高(F=80、33。,P<0.05);术后1~6个月LLSG组Ghrehn维持低水平;LAGB组维持高水平(图4)。讨论近年来得益于腹腔镜等微创技术的发展和对减重手术临床研究的深入,越来越多的T2DM患者接受了手术治疗,其中超过90%在腹腔镜下完成。不同术式对糖尿病的疗效不同,胆胰分流术后T2DM临床完全缓解率达g~s。I%,但术后并发症发生率高;RYGB术临床完全缓解率为80.3%,LAGB术约38%11,41。另外LMGB、LLSG等新术式在减少手术风险的同时也取得较好的疗效[⒌7]。我们发现,4种术式对T2DM都有一定的疗效,但LAGB对T2DM疗效最弱。由于术前未随机化分组,所以除手术方式外,不能排除影响手术疗效的其他因素,如糖尿病病程短、术前血糖控制好的患者术后效果好:1。LLSG、LAGB组患者比LRYGB、LMGB组病程短,用降糖药量、用药比率低,T2DM更容易获得缓解,但"G、LAGB组的缓解率反而较低,说明LRYGB、LMGB的疗效相对较好。减重手术治疗T2DM可能的作用机制包括:(1)体重减轻:T2DM是一种与肥胖密切相关的代谢性疾病,减重手术后患者体重减少使糖代谢得以改善。(2)“前肠”假说:胃肠短路术旷置了近端小肠,避免了刺激其分泌葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP),从而发挥其治疗T2DM的作用。(3)“后肠”假说:胃肠改道后食物提前进人远端回肠,刺激L细胞分泌GLP-1等因子,产生抗糖尿病的作用。(4)其他肠道激素改变,如Ghrelin、YY可能也与术后糖尿病改善有关。本研究中4组患者术后BMI、HOMA-IR都呈下降趋势,可以认为术后随着体重下降,减轻了患者胰岛素抵抗从而发挥治疗T2DM的作用,这可以解释单纯限制食物摄人的LAGB术后部分患者糖尿病达到临床缓解。但各组间下降幅度无差异,不能解释4种术式对T2DM疗效的差异,说明胃肠激素改变可能是导致T2DM疗效组间差异的主要因素,如LRYGB、LMGB旷置了大部分胃及近端小肠,增强了对“后肠”的刺激,LLSG切除了分泌Ghrehn的胃底及大部分胃,故选取其中有代表性的GLP-1、Ghrclin进行对比分析,探讨2种激素在T2DM治疗中的作用。GLP-1是由回肠末端L细胞分泌的一种多肽,能起促进胰岛素分泌及外周组织利用葡萄糖,促进胰岛β细胞增生、抑制β细胞凋亡等作用从而降低血糖[10]。本组研究显示:4种手术方式对GLP-1的影响不全相同,其中LRYGB组与LMGB组的变化趋势无明显差异,表明这2种术式对GLP-1影响的作用机制相似,术后1周4组患者空腹血GLP-1平均水平与术前比无明显变化,可能与LRYGB、LMGB术后恢复较晚,进食较少有关,术后1个月开始上述两组空腹血GLP-1平均水平较术前迅速升高,并保持到术后6个月,而LLSG及LAGB组患者空腹血GLP-1浓度术后6个月内与术前比未出现明显改变,这一结果支持“后肠”假说关于胃肠短路手术治疗T2DM的解释。

Ghrehn主要由胃黏膜VA细胞分泌,有刺激食欲、抑制胰岛素分泌等作用,可能跟糖尿病相关。在减重手术对Ghrelin的影响上目前还有争议,有研究显示胃肠短路术后患者Ghrclin水平减低,但也有不同的报道[11-13]。我们的研究结果显示,4种减重手术后患者Ghre1in水平变化趋势不全相同。术后1周LRYGB、LMGB、LSG组mrel血平均水平较术前明显下降;LAGB组Ghre1in水平较术前明显升高;术后1个月LRYGB、LMGB组患者⒐relin开始反弹,至术后6个月反而高于术前水平;术后1、6个月“G组Ghrelin仍然保持低水平,LAGB组则一直保持高水平。我们认为术后1周内LRYGB、LMGB、LbG这3组Ghrclin水平下降是旷置或切除胃底及部分胃的结果,而LAGB组Ghrchn水平术后维持高水平是由于该手术后患者进食减少而出现的代偿性升高;术后1个月两种胃肠短路组出现Ghrclin水平反弹可能与胃未切除,进食减少及血糖下降反馈性刺激旷置的胃分泌Ghrehn有关。4组患者术后Ghrelin呈现不同的变化趋势,但T2DM缓解率未出现相应差异,LLSG与LAGB都为限制食物摄入的手术,LLSG组患者术后Ghrelin维持低水平,但2组患者T2DM缓解率差异无统计学意义,说明术后Ghrel血水平改变对手术疗效影响不显著。

综上所述,减重手术是治疗T2DM的有效方式,不同手术疗效存在差异,其机制可能与手术对胃肠道激素的改变有关,其中术后GLP变化对T2DM缓解率影响较明显,而Ghrelin变化对其影响不明显,但其远期作用还有待大样本、随机对照研究进一步证实。

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