中日蛋白质产品发明新颖性与创造性审查比较研究

对遗传工程重组蛋白的发明专利而言,是否具备新颖性和创造性是决定其能否获得专利杈以及授权后权利稳定性的重要因素。各国对涉及遗传工程产品的新颖性和创造性评判标准不尽相同。美国和欧洲因其科技相对领先,专利战略的保护重点侧重于基本专利。我国和日本在这一领域的专利保护起步较晚。日本通过对更新和改进衍生自基本专利的从属专利进行保护,有效地增强了生物医药企业的市场竞争力。我国与日本的生物制药企业资金和科技实力相似,研究和借鉴日本的相关审查标准对于我国确定相关专利的授权范围具有一定的积极意义。下文将结合具体案例对中日两国涉及遗传工程的重组蛋白的发明专利的新颖性和创造性审查标准的规定进行比较和讨论,从审查的角度阐述蛋白质产品的可授权条件。

1我国的相关规定及具体案例

1.1相关规定根据我国《专利审查指南》中的相关规定可知,如果以单一物质形式被分离和纯化的蛋白质是已知的,那么由不同的制各方法定义的、具有同样氨基酸序列的重组蛋白的发明不具有新颖性[1]。虽然《专利审查指南》中未对蛋白质产品的创造性问题的判断进行具体规定,但是由于基因和蛋白质结构和功能上的相关性,根据对基因创造性的规定,我们可以推知满足下列条件的蛋白质产品通常是具有新颖性和创造性的。首先是未公开并以单一物质形式被分离和纯化的蛋白质,其次,即使现有技术中存在与其同源的蛋白质,其也可达到与已知同源蛋白相比预料不到的技术效果。这种效果通常体现在蛋白的结构和功能方面。而对于具有特定序列的基因,其创造性确定的关键也在于是否具有预料不到的技术效果。这种效果存在于编码蛋白的表达,也可能存在于编码蛋白本身的结构和功能的不同。在此列举第15猸3号无效审查决定[2],以具体阐述上述规定。

1.2具体案例

1.2.1案件基本信}息第15佰3号无效宣告请求审查决定,请求针对的是名称为“人肝增殖素”专利号为9~o^199~s刀.3号的发明(以下称为本专利)专利。复审委员会给出的决定要点是:如果现有技术没有给出所要解决的技术问题及技术方案,也没有任何关于该技术方案的启示,则该现有技术不能破坏该权利要求的新颖性和创造性。无效宣告请求针对的权利要求包括:ˉ种人肝增殖素,它能促进肝细胞增殖并且具有提高CC⒕诱导肝功能衰竭大鼠存活率的作用,其分子量为15kDa,并且该授权文本说明书附有所示氨基酸序列的图例。

1.2.2无效宣告请求的理由文件1①公开了一种新的人类基因的核苷酸序列和所推测的氨基酸序列,经比较发现,这种新基因推测的氨基酸序列分别与本专利权利要求所述的氨基酸序列完全相同,囚此权利要求不具备新颖性.

1.2.3复审决定文件1的绝大部分结论建立在“推测”的基础上,导致其结论具有一定的不确定性。虽然文件1提及了DNA序列并且鉴定了一个可能的开放阅读框架,但并未充分公开其蛋白质产物的任何一种制备方法,也未公开其蛋白质产物的任何用途和使用效果,特别是本专利所述的人肝增殖素具有促进肝细胞增殖及抗肝损伤活性的特定生物学功能,而在文件1中根本未提及。对于本领域的技术人员来说,仅依靠自己的专业常识和基本技能,用通常的知识并不能推测出该段DNA序列的具体功能和用途。因此,文件1不足以破坏本专利权利要求的新颖性和创造性。

1,2,4案例启示由本案可知,在对蛋白质或其编码的基因的新颖性和创造性进行评价时,首先需要考虑文件1公开的内容,具体考察其是否已经公开了以单一物质形式被分离和纯化的与本发明相同的蛋白质,或者与本发明同源的蛋白质。而由于附件⊥公开的蛋白质的氨基酸序列是在推测的基础上获得的,且并未公开该蛋白质的功能,即使其推测的氨基酸序列与本发明相同,也并未认定文件1已经公开了本发明的技术方案.同时,这种基于推测的公开也并未作为评价本发明创造性的基础。随着不同物种基因组测序工作的完成,大量基于核酸序列推测而出的蛋白质序列将被公开,但是这些“蛋白质”是否确实存在以及其具有何种功能通常是不确定的。本无效决定给出了在衡量这类基于测序推测获得的蛋白质能否破坏与其氨基酸相同但具有特定功能的产品创造性启示。

2日本的相关规定及具体案例

2.1相关规定

日本特许厅于2012年4月更新《特殊领域发明的审查指南》中“第二章生物关联发明"3]中的13.2对重组蛋白质新颖性规定如下:①如果以单一物质形式被分离和纯化的蛋白质是已知的,那么由不同的制各方法定义的、具有同样氨基酸序列的重组蛋白的发明不具有新颖性。②如果是由不同制备方法定义的,通过使用不同的宿主,获得与具有已知蛋白质在糖链等方面具有差异,即使与该已知蛋白质的氨基酸序列难以相区别的,该重组蛋白的发明仍具有新颖性。日本的《特殊领域发明的审查指南》中也未对蛋白质的创造性进行具体规定,而对于其密切相关的基因的创造性分四种情况进行了如下规定:①如果蛋白质A具有新颖性及创造性,那么编码蛋白质A的基因发明具有创造性。②如果蛋白质A已知而其氨基酸序列是未知的,那么只要本领域技术人员在该申请提交时可以容易地确定其氨基酸序列,则编码该蛋白质A的基因的发明不具各创造性。但是,如果该基因具有特定的碱基序列,并且和编码蛋白质A的其它碱基序列相比,该基因产生了本领域技术人员不能预测的有利效果,则该基因的发明具有创造性。③如果蛋白质A的氨基酸序列是已知的,编码蛋白质A的基因的发明不具各创造性。但是,如果该基因记载了特定的碱基序列,并且与编码蛋白质A的其它碱基序列相比,该基因产生了本领域技术人员不能预测的有利效果,则该基因的发明具有创造性。④如果结构基因是已知的,源于和已知的结构基因同一物种的、并且和已知的结构基因具有相同的性质和机能、天然存在的变异体(等位基因变异体等)的结构基因的发明不具各创造性。但是,如果本申请的结构基因与公知的结构基因相比,产生了本领域技术人员不能预测的有利效果,则该基因的发明具有创造性.在此列举⒛08年3月更新的《生物相关发明的主要判决事例集》中的平成14年第505号判例[5],以具体阐述蛋白质的新颖性和创造性判断标准。

2.2具体案例

2.2,1案件基本信丿息平成14年第∞5号判例,原告由于其在名称为“新的细胞因子”的专利号为JP第2乃2819号发明(以下称为本发明)的专利权被撤销后提出的审判请求被日本特许厅驳回而提起对东京高等法院的诉讼。特许厅的驳回理由为:权利要求1已经被对比文件1②公开,或在对比文件1基础上结合本领域公知技术本领域技术人员可以很容易得到。日本特许厅给出的判例启示是:如果确定了由某种生物的基因获得的重组细胞因子具有多能性,而由其他物种中对应的序列已知的基因可以很容易获得重组细胞因子,获得的重组细胞因子并不仅限于多种已知的活性,而且可以预测其具有多种类似多能性细胞因子所具有的其他生物活性,则重组细胞囚子不具有创造性。提交审判请求所附的权利要求书中权利要求l如下:一种蛋白质或其等效物,其特征在于所述蛋白质是通过基因操作获得的具有脂肪细胞化抑制活性的蛋白质,基本上不含有人源的其他蛋白质,并且包含序列表中SEQ IIl No:2所示的氨基酸序列中第1~178位,所述等效物是对上述蛋白质中1个位点中1个氨基酸残基缺失、插入或置换获得的。(其中脂肪细胞化抑制活性,即adipo驴nesis hhbitolv activity,是指抑制脂肪细胞分化形成的活性)。对比文件1中公开的内容:对比文件1中公开了与这些生物学功能与IL‘和IL刁非常类似的猴细胞因子IL11。同时还纯化获得比活性为3×106un汛/mg的高纯度猴成熟IL-11。经比对可知,对比文件1公开的猴IL-ll和本发明中人IL-Il的ORF序列(即本案说明书的SEQ IIl No:2中氨基酸第1~178位)的整体长度是一致的,碱基序列约有叨%同源性、氨基酸序列有%%的同源性。2.2.2原告主张的撤销理由及被告对原告意见的反驳原告主张的撤销理由:权利要求1是新的物质,而且具有本领域技术人员难以预测的生物活性,应该肯定其创造性。IL-11和IL-是不同的蛋白质,不能根据IL预测IL-11的脂肪细胞化抑制活性。被告对原告意见的反驳:对比文件1中公开了成功获得重组猴成熟IL-11。其与人成熟IL-11两种氨基酸序列的同源性非常高,酸碱度、等电点等物理性质也应是类似的,如果使用与猴相同的COS-1细胞表达系统及纯化方法可以获得权利要求1要求保护的蛋白质。因此,对比文件1中实质上公开了关于人IL-H的发明。223法院判决对比文件1记载了对猴IL-I1在鼠细胞中的3种活性的确认,可认为IL-1l有超越物种的普遍性和互换性。由于人IL-11的oRF的碱基序列与猴IL-11高度同源,根据对比文件1中记载的获得的纯化猴成熟IL-1l的同样方法,本领域技术人员可以很容易获得与猴IL-l1同样活性的纯化人成熟IL-11。对比文件1中并未记载重组人成熟IL-ll的发现、活性确认及纯化等具体内容,也没有记载重组人成熟I⒈11本身。被告认为的对比文件1已经实质上公开了人IL-11的观点是不正确的。根据对比文件1中的记载由此可知,虽然IL‘和IL-11的氨基酸序列不相似,但是IL-11是作为多功能性细胞因子,其多种功能与IL‘相类似。而且,乙16①中公开了重组人IL‘具有脂肪细胞化抑制活性,本领域技术人员可预测,I1、ˉⅡ也具有脂肪细胞化抑制活性。原告根据氨基酸序列的差异认为对活性没有启示的观点是不成立的。因此,难以认为本发明的具有脂肪细胞化抑制活性是足以作为证明其具各创造性的难以预料的显著的效果。权利要求1不具各创造性。22,4案例启示在本案中,在被告(特许厅)的反驳意见认为本发明仅是公开了与猴IL-11同源的人IL-11,其不具各新颖性。但是法院的判决并未支持被告的上述观点。日本法院的这种对新颖性的判断标准与我国相同。在对本发明的蛋白质进行创造性评价时,日本法院并不局限于现有技术中已经明确公开的技术效果,而同时综合考虑了与已经公开的细胞因子的多种功能相似其他细胞因子的功能,从而对本发明中要求保护的细胞因子所具有的技术效果是否为预料不到的技术效果进行了评价。虽然,蛋白质的氨基酸序列与其技术效果之问的可预测性很低,蛋白质中个别氨基酸位点的改变,都会对肽链的空间构象带来影响并进一步改变其功能。但是,是否新的序列一定会对应难以预料的技术效果呢?本判例给出了一种更客观公正的判断思路,值得我们借鉴。

3讨论

根据中日两国的相关规定可知,日本与我国在同源序列新颖性和创造性判断的标准大体相同,其区别主要存在于新颖性的判断中,日本认定与已知蛋白质氨基酸序列相同、但糖链等不同的蛋白质具有新颖性,而我国的审查指南中规定由不同制备方法定义的、具有相同氨基酸序列的重组蛋白不具各新颖性,而不考虑其糖链等方面是否存在差异。由上述两个案例可知,在对功能性序列的新颖性和创造性进行评价时,首先需要对现有技术中公开的内容进行确认,如果现有技术并未明确公开单一物质形式被分离和纯化的蛋白质或基因而仅是推测了可能的序列,那么即使公开的序列与本发明完全一致,也难以认定现有技术破坏了本发明的新颖性。但是,如果要求保护的序列并不能明确与现有技术中的序列相完全对应或者二者仅是具有一定的同源性,则需要在后续的创造性评述中充分考虑申请文件中记载的功能是否已经被现有技术公开。如果没有公开所述的功能或效果,还需要进一步确定其是否在现有技术的基础上是可以合理预期的,而不宜仅局限于现有技术明确公开的内容,以进一步对发明是否符合授权条件作进一步评估。

参考文献

[1]Thomas Lisowsky.查看详情[J].{H}GENOMICS,1995.690-697.

[2]Paul S R.查看详情[J].{H}Proceedings of the National Academy of Sciences(USA),1990.7512-7516.

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[8]张晓都.专利实质条件[M].{H}北京:法律出版社,2002.298-243.