从审查角度分析生物技术专利申请中的常见问题和应对策略

21世纪以来,生物技术发展日新月异,是目前国内外发明创造最为活跃的领域之一,特别是在基因挖掘、重组工程、干细胞移植、育种方法、生物芯片等方面,显示了极大的应用潜力和市场价值。随着国家知识产权战略的实施和公众知识产权意识的提高,国内生物技术领域专利申请量大幅增加。生物技术涉及特定的技术领域、特别的法律规范以及社会伦理,使得该领域的专利申请具有较强的特殊性[l],由于某些发明人不了解专利法的规定,而相关专利代理人不具备相关的技术背景,因此容易出现专利申请文件撰写不合格而无法获得授权的情形,为此,笔者根据自身审查经验,就生物技术专利申请中经常出现的问题进行总结,并提出应对措施。

1涉及人胚胎干细胞的发明及应对

专利法第五条规定:对违反法律、社会公德或者妨害公共利益的发明创造,不授予专利权;对违反法律、行政法规的规定获取或者利用遗传资源,并依赖该遗传资源完成的发明创造,不授予专利权。生物发明专利申请很少因违反法律、行政法规的规定获取或者利用遗传资源无法获得专利,申请人均能主动或者按照要求在提交的遗传资源来源披露登记表中公开遗传资源的来源。与专利法第五条有关的常见问题主要集中在发明是否违反社会公德。《专利审查指南》[2]规定人胚胎的工业和商业目的的应用,与社会公德相违背,不能被授予专利权,其中“人胚胎”是从受精卵开始到新生儿出生前任何阶段的胚胎形式,包括卵裂期、桑椹期、囊胚期、着床期、胚层分化期的胚胎等。其包括任何来源的胚胎,如体外授精多余的囊胚、体细胞核移植技术所获得的囊胚、自然或者自愿选择流产的胎儿等。因此人类胚胎干细胞及其制各方法不能授予专利权。以人类胚胎干细胞为原料的发明,如果其人类胚胎干细胞的获得有悖于伦理道德,就不能被授予专利权,如果其来自成熟稳定的商业化细胞系,则有可能被授予专利。

[例1]权利要求:一种促进⒗C定向分化为RPE结局的方法,所述方法包括:(1)提供包含鹏C的细胞培养物;在培养系统中培养细胞,所述培养系统包含补充有TGFβ超家族的一种或更多种成员的基础培养基,从而所述嗝C被诱导分化为RPE结局。

说明书的发明详述里记载了“嗝C可以获自胎儿的神经干细胞、受精后形成的胚胎组织的胚胎干细胞、妊娠期间任何时间的胎儿的生殖组织的胚胎生殖细胞、卵裂期或桑椹胚期人类胚胎的单个卵裂球及分离自卵裂期和桑椹胚人类胚胎和人类胚泡等”,由此可知,C分离过程涉及人类胚胎的工业或商业目的的应用,存在伦理道德方面的问题,因此本申请说明书记载的上述内容违反了社会公德,属于专利法第五条规定的不能授予专利权的申请。但是该申请说明书实施里记载了以人类胚胎干细胞系为起始材料,如果该细胞系是成熟稳定的商业化细胞系,那么申请人将说明书中上述违反伦理道德的内容删去,同时将权利要求中的胚胎干细胞系来源限定到上述成熟稳定的商业化细胞系来源,则应该能够克服违反伦理道德的缺陷。

对策:对于以胚胎干细胞为原料的专利申请而言,应避免从人胚胎中分离胚胎干细胞,而应利用已有成熟的且已商业化的胚胎干细胞系作为起始材料,并在说明书中详细记载获取的途径,如购买的公司及其产品目录,并保存好购买发票等,必要时用于说明生物材料来源。如果专利申请被指出存在专利法第五条规定的缺陷,首先应该思考是发明的全部技术方案都存在该缺陷,还是仅有一部分技术方案存在该缺陷。如果是前者,那么情况不容乐观,可能无法通过修改克服。如果属于后者,申请人可以将说明书中违反伦理道德的内容删去,同时将权利要求中的胚胎干细胞系来源限定到成熟稳定的商业化细胞系来源,以克服违反伦理道德的缺陷。

2涉及不授予专利权的发明及应对

专利法第二十五条规定对下列各项不授予专利权:科学发现;智力活动的规则和方法;疾病的诊断和治疗方法;动物和植物品种;用原子核变换方法获得的物质;对平面印刷品的图案、色彩或者二者的结合作出的主要起标识作用的设计。该问题在生物专利申请中比较常见,主要涉及科学发现、智力活动的规则和方法、疾病的诊断和治疗方法、动物和植物品种。下面结合案例加以分析,并给出相应的策略。

2.1涉及智力活动规则和方法的发明及应对智力活动的规则和方法是指导人们进行思维、表述、判断和记忆的规则和方法。由于其没有采用技术手段或者利用自然规律,也未解决技术问题和产生技术效果,因而不构成技术方案。i[例2]权利要求4:一种叶用莴苣的聚类分析图,其特征在于,利用上述权利要求2所述的方法获得。说明书实施例中记载了莴苣的聚类分析图是莴苣DNA经PCR扩增得到的扩增产物经电泳、染色得到的条带图纹,因此其仅仅是对莴苣遗传信息的一种表述方式,是一种指导人们进行思维和判断的方法,属于智力活动的规则和方法。因此,该权利要求属于智力活动的规则和方法,不能被授予专利权。对策:在分子标记或遗传分析领域,通常会获得分子标记图谱或进化图谱,这些图谱是不能授予专利权的客体,申请人应当在其专利申请中对获得分子标记的扩增引物或分子标记本身进行保护。在申请被指出类似缺陷时,申请人应删除相应的权利要求或将其修改为具体的物质、方法或用途。

2.2涉及疾病的诊断和治疗方法的发明及应对疾病的诊断和治疗方法是指以有生命的人体或者动物体为直接实施对象,进行识别、确定或者消除病因和病灶的过程。有些技术方案从文字表面就很容易判断出属于疾病的诊断或治疗方法,而有些技术方案从表述形式上看是以离体样品为对象的,但是以获得同一主体疾病诊断结果或健康状况为直接目的;包括了诊断步骤或者虽未包括诊断步骤但包括检测步骤,而根据现有技术中的医学知识和该专利申请公开的内容,只要知晓所说的诊断或检测信息,就能够直接获得疾病的诊断结果或健康状况,这种均属于疾病的诊断和治疗方法[2∶c下面结合实际案例分析。[例3]权利要求12:用于检测蛋白质的方法,所述方法包括:(1)按照权利要求1的方法从固定的细胞中产生蛋白质提取物;和(2)检验在所述蛋白质提取物中的所述蛋白质的存在。表面看来,并不能将该独立权利要求与疾病的诊断联系起来,但结合其从属权利要求和说明书记载可知,所述蛋白质包括了由传染性介质如人乳头状瘤病毒(HPⅤ)编码的蛋白质,而根据现有技术中的医学知识和该专利申请公开的内容,只要知晓该病毒蛋白的检测信息,就能够直接获得同一主体的疾病诊断结果或健康状况,因此其要求保护的主题中包含了疾病的诊断方法,不能被授予专利权。对策:对于技术方案全部为疾病的诊断或治疗目的的发明,申请人只能修改权利要求的撰写方式。对于既包含疾病的诊断或治疗目的、又包含非诊断或治疗目的的发明,申请人应该在修改不超范围的前提下将原权利要求中属于诊断或治疗方法的技术方案排除,否则不能被授予专利权。申请人仅仅陈述其方法的直接目的不是诊断或治疗,或者陈述其方法可以用于实验室基础研究等非诊断或治疗目的,这种处理方式是无法克服权利要求不能被授予专利权的缺陷的。[例4]权利要求1:一种肥厚型b肌病基因分型方法,其特征在于,所述方法包括:(1)对样本DNA中基因MYH7、MYBPC3和TNN”进行基因突变的检测,所述基因突变的检测包括MY田、MYBPC3和TNN”的基因外显子的PCR扩增及DNA测序;(2)将步骤b中扩增测序后得到的序列与数据库中的标准序列进行比对,从而确定基因分型结果。说明书记载了该方法通过对肥厚型心肌病HCM的致病基因MYH7、MYBPC3和TNN”进行基因突变的检测,从基因序列和分子结构水平来辅助鉴定是否携带HCM丿b肌病致病基因突变,辅助早期诊断和选择性生育。由此可见,该方法以离体样本为检测对象,以获得该主体的疾病诊断结果或健康状况为直接目的,属于疾病的诊断方法,不能被授予专利权。对策:对于涉及疾病基因分型的申请,申请人往往争辩该方法本身只能够得出检测样本是否有患肥厚型心肌病的可能性,而不能得出确切的结论。事实上,并不是只有百分之百确定待测者患有某种疾病的方法才属于疾病的诊断方法的范畴,辅助性诊断也属于疾病的诊断方法。申请人只能修改权利要求的撰写形式或者进行排除式限定来克服该缺陷.

2.3涉及动植物品种的发明及应对《专利审查指南》规定[2],动物的胚胎干细胞、动物个体及其各个形成和发育阶段例如生殖细胞、受精卵、胚胎等,属于“动物品种”的范畴,不能被授予专利权.可以借助光合作用,以水、二氧化碳和无机盐等无机物合成碳水化合物、蛋白质来维系生存的植物的单个植株及其繁殖材料(如种子等),属于“植物品种”的范畴。对于植物品种,应当注意的是,虽然植物细胞具有全能性,但并不是所有的植物细胞都不能予以保护,如果说明书中没有给出任何有关该细胞能够分化长成完整植株的描述,不应当将该细胞理解为繁殖材料,此种情况下,植物细胞可以得到保护。反之,如果说明书中清楚记载了植物细胞再生为植物,那么权利要求中请求保护的植物细胞就属于植物品种,不能被授予专利权。对策:对于说明书中明确记载了由植物细胞再生植物的申请,申请人应避免在权利要求中保护所述的植物细胞。如果申请确实存在该方面的缺陷,不宜将权利要求的主题修改为“非植物品种的植物细胞”,因为这种修改方式将超出原始申请文件记载的范围。

3说明书公开不充分的应对

《专利法》第二十六条第三款规定,“说明书应当对发明或者实用新型做出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准”,即,说明书应当满足“充分公开”的法定要求。判断说明书是否满足充分公开的要求,是在专利实质审查的最初阶段需要重点考虑的专利实质条件之一。《专利审查指南》第二部分第十章∶进一步阐述了生物领域说明书充分公开的特殊规定:由于文字记载很难描述生物材料的具体特征,即使有了这些描述也得不到生物材料本身,所属技术领域的技术人员仍然不能实施发明,在这种情况下,应按规定将所涉及的生物材料到国家知识产权局认可的保藏单位进行保藏包括生物材料的保藏;对于涉及基因、载体、重组载体、转化体、多肽或蛋白质、融合细胞、单克隆抗体本身的发明,说明书应当包括下列内容:产品的确认,产品的制各,产品的用途和/或效果;对于制各基因、载体、重组载体、转化体、多肽或蛋白质、融合细胞和单克隆抗体等方法的发明,说明书应当清楚、完整地描述所述方法以使本领域技术人员能使用该方法制各所述的产品,而且当所述产品为新物质时,应记载所述产品的至少一种用途。对于申请人来说,需要注意的是在申请专利时必须对必要的实验手段、实验数据和结果加以清楚、完整地记载和说明。尤其注意的是,避免将自己知道的技术手段直接认定为本领域技术人员公知,凡是所属技术领域的技术人员不能从现有技术中直接、唯一地得出的有关内容,均应当在说明书中描述;专利申请文件不同于其他文件,后续修改有严格的法律规定,因此公开不充分的缺陷很难通过修改克服,这就对申请文件的准各和撰写提出了技术和法律上的较高要求。随着专利代理人水平的提高,明显的公开不充分缺陷例如只有技术方案没有实验数据、只有断言性结论、有实验数据但不能证明可以解决要解决的技术问题、基因蛋白类产品未验证功能等情况逐渐较少,取而代之的是一些经过检索分析或从申请人的意见陈述中确认的公开不充分缺陷。这些缺陷是申请人在撰写申请时由于撰写失误或者刻意保留技术诀窍造成。下面笔者结合实际案例加以说明。

3.1完整正确的公开发明内容,防止笔误[例5]权利要求1:一种低载量乙型肝炎病毒全基因组克隆的方法,采用特异性引物将血清电提取的乙型肝炎病毒DNA进行巢式PCR反应⋯⋯⋯;所述特异性引物的序列如下:SEQ II,NO:1~SEQ IIl NO:2是CP-S区的外引物序列;SEQ ID NO:3~SEQ ID NO:4是RTⅩ区的外引物序列;sEQ ID No:5~SEQ IEl NO:6是CP-S区的内引物序列;SEQ ID No:7~sEQ I「lNO:8是RT-Ⅹ的内引物序列。说明书给出F每条引物对应的模板位置,给出了CP-S区和RT-Ⅹ区的扩增图及两个片段连接后全基因组的扩增图,表面看来公开充分。但是该方法使用了巢式PCR,由于巢式PCR扩增的特殊性及对于引物的特别要求,审查员分别将内外引物序列进行了比对,发现内外引物对扩增的引物长度与声称的不一致,且一对内引物扩增的区段不在外引物扩增区段内,无法实现巢式PCR扩增,导致说明书公开不充分c申请人在答复通知书时声称由于笔误原因,导致内外引物对书写混乱,尽管如此,由于修改不能超出原始申请文件记载的范围,本申请无法通过修改挽回。对策:对生物领域而言,一个确凿结论的获得通常需要建立在合理的实验设计和确切可信的实验数据或结果验证的基础上,申请人要获得专利保护就需要正确完整地公开发明内容,如果由于笔误造成技术方案自相矛盾或者无法实现,就会带来不可补救的缺陷,而且该缺陷很难通过修改克服。因此,申请人应该保证说明书中技术方案的准确性和完整性。

3.2适时提供材料保藏防止发明无法实施[例6]权利要求l:一种可克隆微藻启动子的前T载体的制各方法,其步骤是:(1)可克隆微藻启动子的前T载体的构建:通过PCR从质粒⒆11刀-a~3中扩增出大小为笱0bp的产物;(2)启动子序列的T克隆。该申请要解决的技术问题是制各出用于克隆微藻启动子的T载体。其中,质粒∞11刀-招是完成本发明必须使用的原料物质。然而,该质粒是申请人由雨生红球藻基因组文库筛选得到的自命名质粒,申请人并未将该质粒保藏到国家知识产权局认可的保藏单位,本领域技术人员根据现有技术和本申请公开的内容无法确定该质粒的具体结构、具体序列,导致无法实施本发明。申请人后续陈述也未能克服该缺陷,最终导致驳回。对策:专利法要求必须充分公开发明内容,以此作为取得专利权的必要条件.如果完成发明所必须使用的生物材料是公众不能获得的,申请人必须按照规定进行保藏并提交保藏证明。假如出于技术保密或者其他考虑,在提交申请时删减或漏掉过多的技术细节,将导致说明书公开不充分。因此,专利申请人需要针对申请保护的技术方案进行充分检索,了解本领域的现有技术和本发明要解决的技术问题,在说明书中充分公开解决该技术问题的技术方案。

3.3通过意见陈述克服公开不充分[例7]权利要求9:一种含有表达载体作为有效成分的癌症预防及治疗用组合物,其特征在于,该表达载体中含有启动子及可被启动并与其连接的编码KRS的多核苷酸的反义RNA(antisellse RNA)或⒍RNA的编码多核苷酸。权利要求:一种将表达载体以有效量给予需要它的个体的癌症预防及治疗方法,该表达载体中含有启动子及可被启动并与其连接的编码KRS的多核苷酸的反义RNA(antisenseRNA)或蚯RNA的编码多核苷酸。说明书中记载了KRS的凶RNA可以抑制小鼠肿瘤结节的数目及抑制细胞移动,但未公开⒍RNA的具体序列。审查员指出:针对KRS的葫RNA是本发明解决抑制肿瘤细胞移动从而预防治疗癌症这一技术问题的必要技术手段,但是说明书中并未公开针对KRS的凶RNA的具体序列,本领域技术人员不清楚本发明使用的葫RNA具体序列是什么,并且葫-KRS也并不是本领域所公知或者本领域技术人员不付出创造性劳动就能获得的,因而导致说明书公开不充分.申请人在意见陈述书中提供了一篇申请日以前公开的参考文献,其中公开了抑制KRS的葫RNA,据此申请人认为针对KRS的葫RNA并不是本领域技术人员需要付出创造性劳动才能获得的。审查员核实后确认,针对KRS的葫RNA确实已经是现有技术,本领域技术人员完全可以利用现有技术中已经公开的由RNA来实施本发明。对策:说明书公开不充分的缺陷并非不可克服,申请人应当围绕审查员提出的公开不充分内的理由,使用意见陈述或申请日以前的现有技术证据如期刊、专利、论文等来证明说明书公开充分。

4权利要求得不到说明书支持的应对

《专利法》第二十六条第四款规定:“权利要求书应当以说明书为依据,清楚、简要地限定要求专利保护的范围”。生物领域中为了获得较大的保护范围,经常涉及到:1)用同源性、同一性、取代、缺失或添加或杂交等方式限定的生物序列,用“含有”或者“具有”表述方式限定的生物序列,用基序限定的生物序列;2)上位概括或并列选择概括,功能或效果限定。当然,并非所有采用上述方式限定的技术方案均得不到说明书支持。对采用同源性、同一性、取代、缺失或添加或杂交等方式限定的生物序列,如果没有功能性限定,则得不到说明书支持;如果有功能性限定,还要结合说明书记载的实施例的情况具体分析,下面结合实际案例分析。

4.1功能限定+包括/杂交[例8]权利要求1:一种编码单体邻氨基苯甲酸酯合成酶的分离的DNA,其中所述单体邻氨基苯甲酸酯合成酶包含包括邻氨基苯甲酸酯合成酶α-结构域和邻氨基苯甲酸酯合成酶β-结构域的单一多肽,并且其中单体邻氨基苯甲酸酯合成酶在植物细胞中表达,其中所述DNA选自:(i)包括SEQ ID NO:1或75的分离的DNA;(ii)与包括阢QID N0:1或75的DNA的互补序列杂交的分离的DNA。审查员指出“包括”意味着在所述序列的两端添加任意数量任意种类的核苷酸,限定出不计其数DNA序列。虽然权利要求1中限定了DNA序列的功能,但说明书没有给出足够试验证据证明上述大量的DNA序列能够实现本发明的发明目的——在植物细胞中表达单体邻氨基苯甲酸酯合成酶从而提高该植物中色氨酸的水平,本领域技术人员难以从上述不计其数的DNA序列中得到能实现本发明目的的序列。通过杂交方式所限定的DNA序列也同样数量庞大,在说明书没有给出充分试验证据的情况下,本领域技术人员无法预知并通过合理试验筛选得到能实现本发明目的的DNA序列。因此权利要求1不符合专利法第%条第4款的规定。对策:诸如杂交、同源性、同一性、包括等限定出不计其数的序列,即使结合功能限定同时使用,也往往得不到说明书支持,因为说明书中不可能例举出足够多的试验证据证明上述几种方式限定的所有序列均能发挥特定功能。因此,申请人应当根据说明书中记载的实施例来合理撰写权利要求,避免在仅仅验证了一种序列功能的基础上要求保护“杂交、同源性、同一性、包括”等词汇限定的各种衍生序列。

4.2功能限定+缺失/取代/插入

[例9]权利要求1:一种分离的核酸序列,其特征在于,它的序列为选自下列的DNA序列或与其互补的序列:(a)序列表中sEQ IIl N0:1或SEQ ID N0:2所示的核酸序列;或(b)编码SEQ IEl NO:3所示氨基酸序列的水稻广谱抗病蛋白O邪PR1或相对于SEQ II,No:3的氨基酸序列有一个或多个氨基酸缺失、替代或插人且具有水稻广谱抗病蛋白OhNPR1的生物活性的蛋白的核酸序列。审查员以权利要求1中的技术方案“相对于SEQ D NO:3的氨基酸序列有一个或多个氨基酸缺失、替代或插人旦.具有水稻广谱抗病蛋白ObNPR1的生物活性的蛋白的核酸序列”得不到说明书支持为理由驳回了该申请。复审委员会撤销了该驳回决定,理由是:说明书实施例3则给出了将O渊PR1蛋白的保守半胱氨酸残基突变为甘氨酸的方法,以及转基因过程、载体和检测方法,并给出了转基因表达结果,该结果显示OsNPR1点突变蛋白转基因水稻亦增强对白叶枯病的抗性,亦即说明书中对于该衍生的蛋白质也验证了其功能。因此,权利要求1(b)项采用功能性限定结合“一个或几个氨基酸缺失、替代或插人”的形式对相应核酸分子进行限定,应当是允许的。对策:对于具有某一特定功能的基因,如果说明书例如实施例中例举了经过取代、缺失或添加的蛋白质,并记载了制备所述衍生的蛋白质以及证明其功能的技术手段,则允许采用术语“取代、缺失或添加”与功能相结合的方式限定该基因。因此,一个或几个氨基酸缺失、替代或插人的限定并非完全不被接受,只要申请人在说明书中记载足够的实施例来证实上述限定方式限定出的蛋白质确实具有特定功能/效果即可。通过上面的案例分析我们不难得出,生物领域专利申请的审查特殊性使得专利申请文件的撰写具有一定难度,要求撰写者既要有深厚的专业基础,又要有运用法律规则的较高技能。该领域专利申请的撰写要结合其特殊点满足相关审查标准的要求,特别是说明书的撰写要确保充分公开发明,权利要求的撰写要清楚、概括要适当,并且尽量做到专利申请文件的撰写为审查阶段可能进行的修改留下空间。

参考文献

[1]张清奎.医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查[M].{H}北京:知识产权出版社,2002.35-37.

[2]中华人民共和国知识产权局.审查指南[M].{H}北京:知识产权出版社,2010.130-277.