慢性肺源性心脏病患者血清缺氧诱导因子-1α和脑利钠肽前体的表达及相关性研究

慢性肺源性心脏病(简称肺心病)是呼吸系统的一种常见病,其发病率有逐年增高趋势。肺心病发病的中心环节是缺氧性肺动脉高压的形成,主要以缺氧性肺血管收缩(HPⅤ)及缺氧性肺血管重塑为特征。血清缺氧诱导因子△α(HIF4α)通过影响肺血管的生长与重塑、细胞的增殖分化、细胞凋亡及对炎症过程的调节[11,参与了肺心病患者缺氧性肺动脉高压的形成。脑利钠肽前体(NT-proBNP)是心功能不全的重要标志物,其血清表达水平升高,与心功能不全的严重性密切相关[2]。研究发现,肺`b病患者体内HIF-1α和NT-proBNP表达均明显升高,而且与肺动脉收缩压(PASP)呈正相关[3]。我们通过对肺心病患者血清ⅢF-1α和NT-proBNP的测定,探讨其在肺心病发病过程中的意义。

对象与方法

1.对象:选择2011年9月~2012年10月在兰州市第一人民医院呼吸科住院的肺心病患者和AEC0PD患者各30例。肺心病组男性20例,女性10例,平均年龄(73.7±6.9)岁,诊断符合19sO年全国肺心病专业会议制定的慢性肺源性心脏病诊断标准,所有患者原发病均为COPD;而且PASP>30mm Hg。AECoPD组男性19例,女性11例,平均年龄(71.5±8.4)岁,诊断符合20"年我国慢性阻塞性肺疾病诊治指南中关于AECOPD的诊断标准[5],而且PASP(3O mm Hg。对照组~sO例,其中男性12例,女性18例,平均年龄(4±5.8)岁,为同期健康体检者。所有研究对象均无基础心脏疾病、肺拴塞、贫血等能够引起患者缺氧的疾病。而且排除高血压性心脏病、冠心病、扩张性心肌病、风湿性心脏病、心房纤颤、严重肝病、肾功能不全及肺部肿瘤等疾病,3组研究对象年龄、性别比较差异无统计学意义,具有可比性。

2.方法

(1)血清HIFα的检测:在人院第2日清晨取受检者空腹静脉血5ml,室温下静置20分钟,4,2000 r/谥n,离心15分钟,取血清于-SO℃冰箱内储存待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(EⅡIA)测定,试剂由上海西唐生物有限公司提供。

(2)血清NTproBNP的测定:所有受检者于入院第2日清晨空腹抽静脉血5ml,注人EJ队抗凝管中,4℃,2000r/椭n,离心15分钟,取血清于-BO℃冰箱内储存待检。采用电化学发光法测定,试剂由罗氏公司提供。

(3)动脉血气分析:患者在入院未吸氧条件下,采桡动脉或股动脉血2ml,应用德国GEM Pre血er3000型血气分析仪测定血氧分压(Pao2)。

〈4)肺动脉收缩压的测定:所有患者均于人院后×小时内行床旁心动图检查。在无右心室流出道梗阻及肺动脉狭窄时,采用三尖瓣返流压差(TRPG)法测定肺动脉收缩压。根据简化犰m。u11i方程计算出肺动脉收缩压(PASP),即RP=TRPG十10mm Hg。

3.统计学处理:应用sPss11.0软件进行统计分析。计量资料采用死±s表示。组间比较先采用单因素方差分析,再用SNK-g检验进行两两比较。两个变量间的相关性分析采用Prsn直线相关分析

结果

1.3组受试者血清HIF-1α、NT-proBNP和Pao2水平的比较:肺心病组和AEC0PD组患者血清ⅢF-1α、NT-proBNP水平均显著高于对照组(P(0.01);且肺心病组患者该两项指标水平更高(P(0.01);肺心病组和AECOPD组患者Pao2水平显著低于对照组(P<0,01),而且肺心病组患者h02更低(P(0.0I)。见表1。

2.肺心病患者血清HIF-1α、NT-proBNP水平与PAsP的相关性分析:肺心病患者HIF-1α、NT-proBNP与PAsP均呈正相关(r分别为0.91和0,g9,P均<0.01)。

3.肺心病患者血清HIF4α与NT-proBNP的相关性分析:肺心病患者HIF-1α水平与NT-proBNP水平呈正相关(r=o.93,P(0,01)。

讨论

研究显示,85%的肺心病是由C0PD发展导致,而缺氧性肺动脉高压是肺心病发病的中心环节,缺氧性肺动脉高压的发生涉及到缺氧的直接作用、细胞外神经体液因素(神经递质、血管活性肽、细胞因子等)、离子通道、基因表达等诸多方面[刨,而肺泡组织缺氧是始动环节。研究表明,在急、慢性缺氧时,肺动脉内皮细胞、支气管内皮细胞、微血管内皮细胞及血管平滑肌细胞等多种细胞中,Hr~1α的表达明显升高。HIF-1α是缺氧条件下机体产生的-种特异性核转录因子,ⅢF-1α通过影响血管内皮生长因子(ⅤEGF)[7]、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、肾上腺髓质素(ADM)[9]、血红素氧合酶(H0)[Ⅱ]等下游基因的表达,与缺氧性肺动脉高压的形成密切相关。NP是一种由32个氨基酸组成的血管活性肽,主要在心室容积增加和压力负荷过重时,引起心室壁肌张力增加,从而促进心室肌合成并分泌、释放[H]。BNP最初为包含134个氨基酸的poopr。-BNP,之后切除N端%个氨基酸的信号肽,成为包含108’个氨基酸的pr。~BNP,在进一步被内肽酶furin切割为含N端%个氨基酸的NT-proBNP和含C端32个氨基酸的BNP。BNP主要生物学作用是通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥利尿、利钠和扩血管作用,从而对血压、血容量及水钠代谢进行调控。与BNP相比,NT-proBNP的半衰期长、稳定性强、操作的重复性好,而且心力衰竭时升高的幅度更大而更利于临床检测。许晓琼等[12]研究表明,肺心病患者血清中BNP水平明显升高,其机制可能是由于缺氧性肺动脉高压的形成,右下肺动脉横径、右室流出道内径及右室前壁厚度增加,使压力负荷或容量负荷增加,最终致心室合成并分泌BNP。Nag呷a等研究表明,BNP与右心窒功能障碍的严重程度密切相关,血清BNP的水平与平均肺动脉压和总的肺阻力均呈正相关。本研究结果显示,HIF-1α和NT-p20BNP水平在肺心病组、AECOPD组患者和对照组中呈下降趋势,而Pa02水平在3组中呈升高趋势。说明在肺心病的发展过程中,由于缺氧程度的加重,患者血清HIF-1α、NT-p20BNP的水平逐渐升高,发生肺血管收缩及缺氧性肺血管重塑,形成缺氧性肺动脉高压。C0PD是肺心病发展的早期阶段,肺动脉高压尚未完全形成,缺氧导致HIF-1α和NT-proBNP表达虽较正常略升高,但较肺心病组低。当疾病发展至肺心病阶段时,由于缺氧性肺动脉高压已明确形成,已发生肺结构和右心室的肥厚、扩张,故HIF-1α和NT-proBNP的表达明显升高。对肺心病患者血清HIF-1α和NT-proBNP的表达与PASP进行直线相关分析显示,ⅢF-1α、NT-proBNP的表达均与PASP呈正相关,两者可作为评定肺动脉高压严重程度的敏感指标,特别是在缺乏心脏多普勒超声心动图检查条件时,两者可对肺心病的发生、发展及预后作出初步判断,具有重要的临床意义。本研究结果显示,肺心病患者HIF-1α和NT-proBNP的表达水平呈正相关。Casals等研究发现,在缺氧条件下心肌细胞HIF-1α和BNP的表达均明显升高;而使用HIF-1α的抑制剂后,心肌细胞BNP的表达水平明显减弱,说明缺氧时BNP的表达可能是由HIF△α所介导。Weidemann等进一步研究发现,BNP可能是HIF-1α所调控的目标基之一。在缺氧情况下,ⅢF-1α的大量表达可特异性作用于BNP启动子的功能性HREˉz166序列,从而促进BNP的转录,使体内分泌增加。另外,HIF-1α介导的炎性过程也对BNP的表达有促进作用。缺氧时Hr△α介导的BNP表达,可是机体在缺氧条件下的一种适应性保护反应。ⅢF-1α不仅通过调控其下游的目标基因与肺心病缺氧性肺动脉高压的形成有关,而且与BNP的表达密切相关。因此,通过检测HIF-1α的血清水平可以了解肺动脉压的严重性和评价患者的预后。针对ⅢF-1α及其下位靶基因的靶向治疗,可能是治疗慢性肺心病的新靶点。

参考文献;

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