硫辛酸抗氧化应激对糖尿病心肌病患者8-羟基脱氧鸟苷酸水平和心功能的影响

糖尿病心肌病(DC)是由糖尿病(DM)引起心脏微血管病变和心肌代谢紊乱所致的心肌广泛灶性坏死,是排除高血压(冠心病及其他已知疾病所致的心肌损伤后诊断的一类独立的特异性心肌病。早期表现为心肌顺应性降低和舒张期充盈受阻为主的舒张功能不全,晚期以收缩功能不全为主,最终进展为心力衰竭、心律失常和心源性休克。糖尿病心肌病是糖尿病心源性猝死的主要原因之一,5年内死亡率达5O%[1]。因此,早期改善糖尿病心肌病患者的心功能是减少糖尿病心血管死亡的根本措施之一。α-硫辛酸(A⒕)是一种强抗氧化剂,已用于治疗糖尿病合并神经病变,但α-硫辛酸对糖尿病心肌病的治疗资料甚少。现将α-硫辛酸抗氧化应激治疗对糖尿病心肌病患者血清8-羟基脱氧鸟苷酸(8-ohdG)水平的影响和对心功能的保护作用报道如下。

对象与方法

1.对象:选择广州军区武汉总医院内分泌科和华中科技大学附属协和医院心内科2007年1月2O10年1月确诊的糖尿病心肌病患者⒎例。糖尿病心肌病诊断标准[2]:糖尿病病程在5年以上;早期可无临床症状和体征,逐渐出现限制性心肌病的心功能改变:以全身倦怠为初始症状,同时或随后出现心力衰竭症状;心电图呈多种心律失常,心室肥大,T波低平或双向改变;超声心动图:左心室舒张功能降低(二尖瓣环舒张早期血流峰值运动速度,E/A(1),心肌局限性回声增强,增粗呈斑点状反射,左心室壁增厚,运动幅度降低,左心室扩大,等容收缩期(四P)延长和左心室射血时间(LⅤET)缩短,PEP/LⅤET增大;胸部正侧位片示心影向两侧扩大,无主动脉突出及钙化;排除其他疾病引起的心功能受损(jb瓣膜病、先天性心脏病、高血压病、心肌炎、酒精中毒及其他心肌病)。糖尿病心肌病心功能按NYHA分级。糖尿病严格按照19∞年世界卫生组织(WH0)诊断标准。对照组来自我院体检中心体检健康者和本科医师体检健康自愿参加者。

2.方法:记录患者的临床表现及实验室检查:包括肝功能、肾功能、血脂、血糖、肌酐、尿素氮、糖化血红蛋白(HbA1c)、⒉小时微量白蛋白测定等生化指标。采集受检者清晨空腹静脉血7nll,离心取血清,一硐贮存各用。(1)血清8-0HdG和C反应蛋白(CRP)检测:血清8-oHdG测定采用酶联免疫吸附(EⅡSA)法,按试剂盒(购自美国Tvigen公司)说明书操作。CRP测定采用EⅡsA方法。(2)超声心动图检查:使用美国HP sONOS笏00型超声心动图仪,探头的频率为2.5MHz。受试者取左侧卧位或平卧位,常规标准切面,记录各瓣口的血流频谱,录相测量各指标,用M型超声按推荐的标准检测。所有检测均由心脏超声室同一名医生进行检查,所测数据均重复2~3遍,取结果近似值的平均值作为本次检测结果。(3)给药方法:将71例糖尿病心肌病患者随机分为抗氧化治疗组(DC1组,39例)和非抗氧化治疗组(DC2组,“例),两组患者均在糖尿病饮食、常规胰岛素治疗基础上给予阿司匹林100mg/0,地高辛0.1md;消心痛10mg,1目3次;双氢克尿塞12.5 md,口服。DC1组加用α-硫辛酸泣射液(A⒒,生产批号OT123921,亚宝药业太原制药有限公司)∞0 mg,加入生理盐水犭0ml/d,避光静脉滴注,2周为1个疗程,6周后实施第2个疗程。治疗前和治疗20周后分另刂检测患者血清8-0HdG、CRP水平,采用超声心动图测定射血分数及临床疗效总评定评价心功能,采用⒓导联心电图观察ST-T改变情况。(4)临床疗效评价:①心功能改善2级为显效;②心功能改善1级为有效;③未达以上标准为无效。

3.统计学处理:应用SPSS10,0软件进行统计分析,数据资料采用厉±s或构成比表示,均数间的比较采用两样本莎检验,计数资料用￠检验。

结果

1.3组患者一般资料比较:糖尿病心肌病组在心率、合并糖尿病视网膜病变、心电图ST.T改变者例数均多于糖尿病组,两组比较差异有统计学意义(P<0.O5);糖尿病心肌病组在心率、血压、空腹血糖、餐后2小时血糖、HbA1c、肌酐、尿微量白蛋白排泄率(UAER)、血脂、合并糖尿病视网膜病变、心电图STT改变者例数均多于对照组,两组比较差异有统计学意义(P(0.O5)。见表1。

2.DC1组、DC2组患者治疗前后和DM组8-olldG水平、Hbc及CRP的比较:糖尿病心肌病组患者血清8-oHdG水平明显高于DM组,两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。DC1组治疗后CRP及8-oHdG水平明显降低,与治疗前及DC2组比较有统计学意义(P(0.Os)。见表2。

3.抗氧化应激治疗对糖尿病心肌病患者射血分数的影响:DC1组治疗以周后反映左室收缩功能的指标LⅤEDⅤ、LⅤESⅤ、EF明显改善(P(0.01),而DC2组上述指标较前有改善,但差异无统计学意义(P)0.05)。治疗后DC1组射血分数明显优于DC2组(P<0.05)。见表3。

4.糖尿病心肌病患者临床心功能疗效的比较:治疗γ周后,DC1组心功能明显改善,总有效率明显优于DC2组(P(0.01)。见表4。

5.不良反应:DC1组z周内经过3个疗程的α-硫辛酸静脉给药,除1例患者在治疗过程出现局部皮肤发红、自觉搔痒外,休息2小时后自行缓解,坚持治疗,余患者在整个治疗过程中未见明显的不良反应及特殊不适主诉,但药物注射时一定要避光。

讨论

氧化应激是指体内反应性氧族(ROs)的生成增加和(或)清除能力减弱,导致其生成和清除失衡。研究表明,氧化应激是胰岛素抵抗(IR)、胰岛β细胞功能障碍、糖耐量受损的危险因素,最终导致2型糖尿病的发生[3]。近来Cooke等[叩报道了8-oⅡdG作为氧化DNA损伤标志物,反映体内DNA氧化损伤,在氧化应激条件下明显升高,并随着病情的加重而升高,通过检测血清8-oHdG水平可以间接反映体内氧化应激的程度。本研究结果显示,DC组患者血清8-oHdG水平明显高于单纯糖尿病组和对照组,表明糖尿病心肌病发病可能与氧化应激有关,DNA氧化损伤参与糖尿病心肌病的发病过程。我们为了进一步观察α-硫辛酸抗氧化应激对糖尿病心肌病患者血清8-ohdG水平的影响,将糖尿病心肌病患者随机分为两组,DC I组给予抗氧化级治疗,DC2组未进行抗氧化治疗,结果提示DC1组治疗后血清8∶0hdG水平较治疗前明显下降。而DC2组治疗前后比较,差异无统计学意义9说明抗氧化应激治疗对糖尿病心肌病具有重要临床价值。通过临床心功能改善疗效评定,抗氧化应激治疗半年后DC1组总有效率为Ss%,明显高于DC2组(50%)。为了进一步验证抗氧化应激是否对心功能有影响,通过超声评价心脏收缩功能指标发现,反映心脏收缩功能的指标,特别是射血分数较DC2组明显提高,进一步证实α-硫辛酸抗氧化应激治疗对心功能具有明显的保护作用。其机理可能与α-硫辛酸能针对自由基对心肌细胞的攻击产生直接的保护作用有关。抗氧化应激治疗后,患者HbA1c水平也有显著下降,提示抗氧化应激治疗也有利于对血糖的控制,但心功能的改善是否与HbA1c水平的降低是否有关,还有待进一步探讨。尽管糖尿病心肌病组在6个月的抗氧化治疗仅进行了3个疗程,但依旧显示了抗氧化治疗具有一定的临床疗效,体现在改善心功能方面比单纯常规强心利尿更有价值。因此,我们认为,抗氧化应激治疗可能将成为减少和延缓糖尿病心肌病发病的有效治疗措施之一。当然,由于DC1组仅治疗3个疗程,8-ohdG尚未降至正常水平,抗氧化应激是一个长期治疗的过程,静脉注射有一定的局限性和不持续性,后续治疗应该长期口服硫辛酸可能疗效更佳,其治疗疗程的问题有待进一步研究。

α-硫辛酸是一种独特的氧化-还原双向的氧化应激强效抑制剂,其不仅可清除体内的多种反应性氧自曲基,雨且还能还原人体内的抗氧化系统,增强机体的抗氧化能力。α-硫辛酸在生物体内可以转化为还原型的二氢硫辛酸,其也是强抗氧化剂[5]。α~硫辛酸/还原型二氢硫辛酸可以直接清除多种氧自由基羟和氮自由基;螯合金属离子,减少自由基生成;还可以还原细胞内其他抗氧化剂,如谷胱甘肽(GSH)、维生素E、维生素C、辅酶Q等。动物实验表明,α-硫辛酸可以改善糖尿病所致的心肌收缩功能障碍,逆转心肌重建;体内试验表明,α-硫辛酸可以改善糖尿病患者左室舒张功能及患者心脏电生理[6]。国内外已将硫辛酸应用于抗氧化疾病治疗领域,如对防治糖尿病及其并发症、减轻缺血再灌注损伤、延缓脑和神经退化性疾病[7-8],并取得了一定的成果。

总之,氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”[9],氧化应激作为伤害β细胞引起或加重糖尿病的起始原因,伤害肌肉及脂肪细胞,加重胰岛素抵抗;伤害内皮细胞诱发内皮细胞功能障碍;伤害心肌细胞引发糖尿病心肌病。因此,氧化应激是糖尿病心肌病的主要发病机制。应用抗氧化治疗逆转氧化应激对组织的损伤,阻止或延缓糖尿病心肌病发生、发展,是降低糖尿病心肌病死亡的根本措施之一。

参考文献

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