丙型病毒性肝炎肝硬化患者抗病毒疗效及影响因素分析

丙型肝炎病毒(HCV)是导致慢性肝脏疾病的主要原因之一,估计全球约1.8亿人感染。丙型肝炎病毒通常引起慢性感染,能导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌[1]。流行病学调查证实,丙型肝炎病毒感染的肝硬化患者中,每年肝脏失代偿的发生率为3%~4%[2],肝细胞癌的发生率为1.4%~6.9%,而失代偿期肝瞑化的5年生存率仅为sO%l°l。采用标准方案(peg-IFN-α+利巴韦林)治疗可显著改善丙型肝炎预后[5],标准方案联合直接抗病毒药物能更进-步提高基因1型丙型肝炎病毒感染的疗效(6]。国内外学者对影响丙型肝炎抗病毒治疗效果的因素也进行了深人研究,其中丙型肝炎病毒基因型和宿主1L-z8B基因多态性为最重要的影响因素[6]。丙型肝炎肝硬化患者由于对药物的耐受性差且出现骨髓抑制情况较严重,导致治疗实施困难,影响治疗效果。我们对丙型肝炎肝硬化患者和非肝硬化患者抗病毒治疗效果进行比较,并对临床治疗中影响疗效的相关因素进行分析。

对象与方法

1.对象:收集2010年1月~2012年10月我院感染科门诊收治的慢性丙型病毒性肝炎(CHC)患者52例,诊断均符合2Q∝年中华医学会肝病学分会及传染病与寄生虫病学分会修订的《丙型肝炎防治指南》[7],其中肝硬化患者13例(均为代偿期),非肝硬化患者∞例。两组患者临床资料比较,见表1。所有人选患者均排除甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、人类免疫缺陷病病毒感染以及自身免疫性肝病等,均无干扰素(IFN)和利巴韦林应用禁忌证。免例患者中伴随高血压病7例,糖尿病4例,肾病综合征3例,其血肌酐和尿素氮水平均在正常范围。所有人选患者均签署知情同意书。

2.方法:所有患者给予IFN-a联合利巴韦林抗病毒治疗,其中15例应用普通IFN--2a 5O0万单位,隔天1次,皮下注射;37例患者应用聚乙二醇(peg)IFN-a1gOltg,1周1次,皮下注射,均联合利巴韦林,每天gO0~10OO mg,口服。基因1型患者疗程为邻周,非基因1型患者疗程为20周。对治疗过程中出现的血象改变,予以相应集落刺激因子治疗,并按指南要求予以剂量调整。所有人选患者抗病毒治疗前均检测丙型肝炎病毒抗体、血清HCVRNA定量、H0V基因型和血清丙氨酸氨基转移酶(ALT),并分别于治疗4周、12周、治疗结束时及治疗结束后12周、24周、48周进行血清生化和病毒学检测。丙型肝炎抗体采用ELIsA法检测,血清HCVRNA定量采用上海科华生物工程股份有限公司生产的试剂盒,检测下限为1000 IU/wll。基因型采用序列特异性引物聚合酶链反应(SP-PCR)方法。疗效判断标准[7]:(1)快速病毒学应答(RVR):治疗4周血清HCVRNA定量小于最低检测限;(2)早期病毒学应答(EVR):治疗12周血清HCVRNA定量小于最低检测限,或定量检测降低2个对数级以上;(3)持续病毒学应答(SVR):治疗结束至少随访z周,血清HCVRNA定量小于最低检测限;(4)非持续病毒学应答(nc,n-SVR):包括治疗结束或终止治疗时血清HCV RNA定量检测大于最低检测限,治疗结束或终止治疗时小于最低检测限但停药后血清HCVRNA定量检测又大于最低检测限的复发者及治疗中反弹者;(5)生化学应答:A田恢复正常。

3.统计学处理:应用sPss13,0软件进行统计分析,临床资料以均数±标准差(厉±s)表示,计量资料应用独立样本莎检验,计数资料应用四格表￠检验。

结果

1,两组患者病毒学应答情况比较:肝硬化组11例(基因1型9例)、非肝硬化组36例(基因1型%例)获得快速病毒学应答(RVR);肝硬化组13例(基因1型11例)、非肝硬化组39例(基因1型”例)均获得早期病毒学应答(EVR);肝硬化组7例(基因1型5例)、非肝硬化组20例(基因1型20例)获得持续病毒学应答(SVR),两组比较差异无统计学意义(P)0.05)。见表2。

2.两组患者生化学应答情况比较:肝硬化组患者抗病毒治疗4周、⒓周、治疗结束及治疗结束后z周时的A田应答率分别为61.“%(8/13)、%=呢%(10/13)、呢.j1%(12/13)和84,Ω%(11/13);非肝硬化组分别为拟.ω%(3z/39)、sT.18%(34/39)、叨·解%(38/39)和%.ST%(3T/39)。两组相比差异均无统计学意义(P>0。OS)。

3,不良反应:两组大多数患者均有不同程度的不良反应。主要的不良反应为发热、乏力、中性粒细胞减少(绝对数≤1.OO×109/L)、血小板减少((㈨×109/L)、贫血(Hb<9Og/L)、脱发、皮疹等。肝硬化组患者出现白蛋白下降和腹水2例,其中中断治疗1例。非肝硬化组患者均无因无法耐受药物不良反应而停止治疗者。肝硬化组不良反应的发生率均高于非肝硬化组,两组骨髓抑制包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血的发生率比较,差异均有统计学意义(P<0.Os),见表3。出现中性粒细胞减少的患者,在给予粒细胞集落刺激因子使中性粒细胞升高后均可坚持按疗程完成治疗。所有不良反应停药后均恢复正常。

4.抗病毒疗效影响因素:根据患者年龄分为老年(≥60岁)和中青年(<60岁),根据治疗前HCVRNA定量水平分为高病毒载量(HCV-RNA≥106IU/nll)和低病毒载量(HCV-RNA(106IU/ml),合并症主要包括高血压、糖尿病、心脏病、肾病综合征等。老年和采用普通IFN联合利巴韦林抗病毒治疗的患者获得SVR率明显低于中青年和采用长效1FN联合利巴韦林抗病毒治疗的患者(P(0.O5)。基因1型丙型肝炎患者non-sVR要高于基因非1型患者(37.5%与I6。臼%),治疗过程中有剂量调整的患者sVR率较无剂量调整患者sVR率低(50%与鸭:68%),但差异无统计学意义(P)0.Os)。见表4。讨论随着标准抗病毒治疗、个体化治疗、直接抗病毒药物的出现,基因1型慢性丙型肝炎的sVR率在丙型肝炎病毒感染者中已达甾%,而基因2、3型丙型肝炎病毒感染者则在8O%以上[8]。丙型肝炎肝硬化患者抗病毒后的sVR率为33%~轻%[9·0]。本组资料中丙型肝炎肝硬化患者SVR率为53.甾%,其中基因1型sVR率为笱。笱%;非肝硬化患者SVR率为71,Tg%,其中基因1型SVR率为“,叨%,丙型肝炎肝硬化及其基因1型患者的sVR率均比非肝硬化患者低,但差异无统计学意义(P)0。Os),肝硬化患者中获得SVR者约有70%采用长效IFN联合利巴韦林治疗,且本组肝硬化患者均为代偿期,这可能是肝硬化患者sVR率没有明显下降的原因。本组病例申,肝硬化患者在使用IFN-α联合利巴韦林治疗中不良反应的发生率较非肝硬化患者高,尤其是骨髓抑制包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。肝硬化患者骨髓抑制发生率高的原因可能是肝硬化患者本身治疗前血象就较低。但是,中性粒细胞和血小板计数下降并非抗病毒治疗的禁忌证,肝硬化伴有中性粒细胞或血小板下降的患者常可通过减少IFN剂量或者进行药物干预以维持抗病毒治疗的进行。对于利巴韦林引起的中度贫血,没有心脏病风险者可以适当减少利巴韦林的剂量,也可给予促红细胞生长素进行干预治疗[1]。本组肝硬化患者治疗中仅有2例发生肝功能失代偿,其中1例因失代偿情况不严重仍能坚持完成治疗,而另1例却因腹水较严重而中断治疗。中断治疗后经护肝、补充白蛋白和利尿处理后腹水消退。抗病毒治疗前患者的病毒载量、基因型、年龄、肥胖、胰岛素抵抗、合并其他病毒感染等均与获得sVR相关[?]。目前关注较多的是病毒应答与基因型、病毒载量及宿主IL-z8B基因多态性的关系[6-13]。有资料显示,慢性丙型肝炎病毒患者年龄与IFN和利巴韦林治疗应答密切相关[1zI],即年轻者对IFN和利巴韦林治疗反应要好于年龄大者。有研究结果显示,peg-IFN-α联合利巴韦林治疗鲳周时的sVR率可达,普通IFN刂联合利巴韦林治疗侣周时的sVR率为解%~狎%[1s46]。本组资料结果显示,长效IFN联合利巴韦林治疗的患者sVR率为81。Og%,而普通IFN联合利巴韦林治疗的患者SVR率仅33.33%,这正说明抗病毒治疗方案的选择会影响治疗效果。此可能与样本量小有关,亦可能与我国患者IL刁8B基因型有关。我们还发现,适当的剂量调整对远期疗效亦无明显影响。丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗时,虽然药物不良反应的发生率较高,但在采取剂量调整或药物干预后均可坚持完成治疗。对于代偿期肝硬化患者,只要无抗病毒治疗的禁忌证,应积极进行抗病毒治疗,且尽量选择长效IFN联合利巴韦林治疗。

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