哮喘、慢性阻塞性肺疾病和哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(CoPD)是最常见的阻塞J跬气道疾病。理论上,COPD和哮喘是不同的疾病,有着不同的自然病史和病理生理学基础。哮喘被认为是变态反应性疾病,常于儿童期起病,间断发作,气流阻塞完全可逆,气道高反应性,对抗炎治疗反应良好。而CoPD与吸烟密切相关,中老年起病,慢性进展,固定的气道阻塞,不完全可逆的气流受限,伴随肺气肿、肺弹性回缩力的丧失以及肺弥散功能的异常。但在临床实践中,有时区分哮喘和C0PD并非易事,部分患者同时具有哮喘和COPD的特点,即哮喘和CoPD并存1),称之为哮喘-CoPD重叠综合征(简称重叠综合征)[2]。下面结合国内外关于哮喘、COPD以及重叠综合征的最新研究进展,就其定义、流行病学、危险因素、炎症特征、气道重塑等方面对其进行阐述

一、定义

哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。2011年C0PD全球倡议(GOLD)强调CoPD的特征是持续存在的气流受限,气流受限呈进行性发展,伴有气道和肺对有害颗粒或有害气体所致慢性炎症反应的增加。C0PD的临床症状包括呼吸困难、慢性咳嗽和慢性咳痰。临床诊断CoPD需要进行肺功能检查,吸八支气管扩张剂之后第1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)(0.TO表明存在持续性气流受限,即可诊断CoPD。然而,临床上呼吸困难、喘息或咳嗽这些症状对区分哮喘和COPD不敏感也不特异,尤其对于老年人。有学者认为C0PD和哮喘是基于共同的遗传背景在不同环境的影响下导致的一种疾病的两种不同表现形式。哮喘和气道高反应性易于使患者在老年时发展为C0PD,阻塞性肺疾病是一种发生于幼年时期的进展性疾病,C0PD是其最终表现形式[3]。bson等[2]给出的重叠综合征定义为具有气流变异性的增加和不完全可逆的气流受限的症状。但是,Zeh等(4]指出这种以FEV1和支气管舒张试验为基础的定义有其局限性,并举例说明在UPLI凹研究中近弱%的COPD患者在接受异丙托溴铵和沙丁胺醇治疗后其FEV1改善率超过15%,但并不认为他们存在重叠综合征,雨其给出的重叠综合征定义符合下面两个临床表现中的一个:1.与哮喘相一致的变应性疾病,具有可变的气流受限或不完全可逆的气道高反应性(伴或不伴有肺气肿或Co弥散能力的降低);2.合并肺气肿的CoPD具有可逆或部分可逆的气流受限(伴或不伴有变应性症状或Co弥散能力的降低)。虽然目前对重叠综合征并没有共识定义,但是可以看出症状和生理学指标的异常是诊断重叠综合征所必须的(表1)。

二、流行病学1992年在我国北部和中部地区,对102200名农村成年人进行了调查,CoPD的患病率为3%。近年来对我国7个地区20205名成年人进行调查,COPD的患病率占碉岁以上人群的8.2%。各国哮喘的患病率不一,国际儿童哮喘和变应性疾病研究显示,13~14岁儿童的哮喘患病率为0~20%。我国五大城市的调查资料显示,同龄儿童的哮喘患病率为3%~5%。长期哮喘患者易合并不完全可逆的气流受限。一项对哮喘患者随访21~33年的研究发现,16%的哮喘患者发展为不完全可逆性气流受限[5]。⒍bson等[2]对狃例年龄)55岁的稳定期阻塞性气道疾病(包括哮喘和CoPD)患者进行研究,发现甾%的患者为哮喘合并CoPD,而只有16%和21%的患者是单一的哮喘和C0PD。Marsh等[6]对)sO岁的成年人通过问卷调差、肺功能检查以及胸部CT检查得出:在匆6例研究对象中,O.5%(96/96)的被调查者诊断为COPD,而在%例COPD患者中,19%(1g/96)的患者具有典型慢性支气管炎和(或)肺气肿而没有合并哮喘,55%(53/96)的患者合并哮喘,哮喘是C0PD的主要表现类型。但孙永昌[7]指出该研究很可能高估了C0PD患者中的哮喘表现比例,因为作者采用的哮喘定义较为宽泛,为使用支气管舒张剂后FEV1增加≥15%或1周监测期间呼气流量峰值变异率≥20%,或医生曾给出哮喘的诊断,而且具有症状(过去12个月内有喘息或夜间气短和喘息或夜间胸闷),或是过去12个月内用过吸人治疗药物,同时作者采用的COPD定义为具有不完全可逆气流受眼的慢性支气管炎、肺气肿和哮喘。而近几年的C0PD指南已明确提出,具有不完全可逆性气流受限的哮喘不属于CoPD∶zeki等[4]根据前文中提到的重叠综合征的诊断标准,对美国2个医疗中心的阻塞性气道疾病患者进行队列研究显示,重叠综合征的患病率是哮喘患病率的1/2(分别为10.8%和“,2%,⒉.3%和免。9%)。尽管上述报道为小中心研究,但是我们可以看出重叠综合征的普遍性,提示我们在日常诊断中不能忽视重叠综合征的诊断。

三、危险因素COPD是不完全可逆的气流阻塞性疾病,任何引起肺功能加速下降的危险因素都有助于CoPD的发展。这些危险因素包括年龄、吸烟、气道高反应性、哮喘、急性加重和下呼吸系统感染。吸烟以每年sO d的速度引起肺功能的下降,且呈剂量依赖性。吸烟合并哮喘者肺功能下降速度更快,最终可能发展为COPD[2]。sAPALDIA研究提示,17%的人对乙酰甲胆碱具有气道高反应性,其中无症状者占sO%,无症状气道高反应性的发生率为9%。在经过11年的随访发现,无症状气道高反应性与哮喘、喘息、慢性咳嗽以及COPD的发生密切相关。气道高反应性与肺功能下降具有相关性,且和吸烟相互作用。因此,伴有气道高反应性的吸烟者发生COPD的风险更高[8]。哮喘可以加速肺功能下降,且和吸烟相互作用,导致哮喘患者肺功能加速下降的因素还包括严重的气道高反应性、成人初发的哮喘、反复的严重发作、持续存在的症状、气流的阻塞和难治性哮喘中呼出气一氧化氮持续的升高。研究提示成年起病的哮喘患者,其肺功能低于正常人,哮喘患者中可能存在不完全的肺生长,这可能是成人肺功能受损的另一途径[2尸]。所有哮喘和CoPD患者都经历疾病的急性发作。急性发作会导致肺功能的加速下降。哮喘患者的I次重麋发作与FEV1每年下降程度呈正相关ρ另外,即使是很少急性发作的哮喘患者仍有FEV1的下降。提示减少哮喘的急性发作可以阻止哮喘患者气道固定狭窄的发生[5]。一项非选择性队列研究提示,婴儿时期低下的肺功能可一直持续到成年早期(22岁),出生后不久肺功能低下是成年时期气道阻塞的危险因素[10]。儿童时期许多导致不完全肺生长的危险因素类似于成年时期加速肺功能下降的危险因素,如香烟暴露、哮喘、气道高反应性、急性加重以及呼吸系统感染,而且这些危险因素相互强化。其他危险因素包括低出生体重、性别(男性)和民族。上述提示慢性阻塞性肺疾病的发生可能开始于胎儿时期[2]。

四、炎症特征哮喘和COPD都是慢性气道炎症性疾病,都有C%5+淋巴细胞的增多以及炎症标记物的表达增加,如核因子(NF)=κB和15-脂氧合酶。然而,具体炎症细胞类型和炎症因子成分却有所不同。轻度、稳定期非吸烟哮喘患者CD4+T淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞增多,同时伴随Th2型细胞因子白细胞介素(IL)-zI、IL-5和嗜酸性粒细胞趋化因子的上调;在轻度、稳定期吸烟CoPD患者,CD:+T淋巴细胞、+单核巨噬细胞增多,且CD:+T淋巴细胸水平与FEVI预计值呈负相关,尤其在小气道和肺实质。支气管活检未发现轻度哮喘和C0PD患者中性粒细胞的增多,但是在重度C0PD和重度激素难治性以及持续性哮喘患者,中性粒细胞显著增多是其特征。同时,致死性哮喘患者的CD+T淋巴细胞增多,类似轻中度COPD的炎症特征。当哮喘患者吸烟时,其气道炎症类似CoPD患者,伴随气道中性粒细胞的增多。与哮喘患者和健康对照者相比,重叠综合征患者痰中性粒细胞增多,达5倍之高;与健康对照者相比,哮喘患者痰嗜酸性粒细胞显著增多。然而,哮喘、COPD和重叠综合征三者之间并没有明显差别。

五、气道重塑从气道重塑发生的部位来说,CoPD主要发生于肺实质和小气道,而哮喘主要发生于大气道。哮喘患者常出现气道表面上皮的损伤及脱落,表面上皮损伤脱落的越多,其气道高反应性程度越强。上皮网状基底膜均匀增厚是哮喘的另一组织病理学特征,网状基底膜增厚与气道高反应性及哮喘发作次数呈正相关。雨吸烟合并慢性支气管炎以及COPD者,较少出现气道上皮丢失,也未出现网状基底膜增厚。间质胶原位于网状基底膜的深部,CoPD患者出现小气道间质胶原组织沉积和平滑肌的轻微增生,且小气道平滑肌的增厚程度与FEV1的下降有关。哮喘患者出现大气道间质胶原组织沉积以及成纤维细胞和平滑肌细胞的明显增生。哮喘和C0PD患者存在黏液的大量分泌。上皮杯状细胞和黏膜下黏液腺是黏液分泌的主要来源。大气道杯状细胞的过度增生是哮喘和慢性支气管炎的共同特征,小气道杯状细胞增生是C0PD的主要特征。黏膜下层腺体肥大同时出现在哮喘和COPD患者中,但是两组患者浆液和黏液腺泡比例却有所不同。哮喘患者浆液和黏液腺泡比例大致不变,而CoPD患者黏液腺增多(黏液化生),浆液腺减少和(或)消失,浆液腺能分泌I龄以及各种抗菌成分,其减少或消失可能与细菌在气道的定植有关。哮喘-COPD重叠综合征究竟是两种疾病还是一种疾病仍在讨论之中,但是可以肯定的是,目前关于哮喘和COPD的定义不能全部涵盖气道阻塞性疾病谱,尤其对于老年患者。哮喘合并CoPD增加了疾病的复杂性及治疗的难度。研究和阐明重叠综合征的发病机制,对临床治疗的指导意义重大。

参考文献

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