慢性阻塞性肺疾病急性加重的异质性

2011年版的慢性阻塞性肺疾病(C0PD)全球倡议(GOLD)在内容上进行了较多的修订,为C0PD的诊断、治疗带来新思路的同时也带来了挑战,其中重要的一个方面就是要关注CoPD急性加重(AEC0PD)。AEC0PD是指患者以呼吸系统症状加重为特征的临床事件,其症状变化程度超过日常变异范围并导致药物治疗方案改变。AEC0PD是CoPD疾病病程的重要组成部分。急性加重可以降低患者生活质量,使症状加重、肺功能恶化,需数周才能恢复,加速患者肺功能下降的速率,特别在住院患者中,与患者的死亡率密切相关。因此,早期预防、早期诊断、及时治疗AECoPD对于减轻COPD负担至关重要[1]。

C0PD是-种异质性疾病[2],这种异质性也表现在急性加重的异质性,体现在症状、病因和发病机制、病情严重程度、加重频率和治疗的异质性等。我们对这几个方面的研究进展进行综述。

一、症状异质性目前关于C0PD急性加重类型常用Anonisen标准,根据患者的临床症状分为3种类型,有助于预测抗生素的治疗效果。早在1987年加拿大Anthnisen等就进行过一项设计非常严格的安慰剂双盲随机对照研究:按呼吸困难加重、痰量增加和眭痰等3项指标将患者分为3组:I组3项指标全部具备;Ⅱ组具备其中2项指标;Ⅲ组仅具备其中一项指标,但需加上另5项指标中任一项。这5项指标包括:近5天内有上呼吸系统感染;发热;咳嗽增加;哮鸣音增多;呼吸频率和心率较基础值增加20%。结果发现,I组内抗生素组和安慰剂组治疗成功率分别,两组比较差异有统计学意义;Ⅱ组内抗生素组和安慰剂组治疗成功率分别为%%和ω%,两组比较差异无统计学意义,但安慰剂组短期复发率高;Ⅲ组内抗生素组和安慰剂组治疗成功率分别为弘%和20%,两组比较差异无统计学意义。因此认为,对于I组患者抗菌治疗有明确指征,Ⅱ组患者如果过去抗菌治疗有效且无不良反应可以继续使用抗生素,而Ⅲ组患者肯定没有必要应用抗生素[3]。2011年G01D修订版也指出了抗生素的应用指征需要根据Anth。nisen标准,抗生素使用的3个必要症状是呼吸困难加重、痰量增多和脓性痰(B类证据);或含脓性痰在内的两个必要症状(C类证据)[1]。既往大家对COPD急性加重后平均肺功能和症状恢复期较为关注,但对于其起病的前驱症状关注较少。Aaron等[4]研究了C0PD急性加重前驱症状的差异,对COPD患者日常症状进行平均2年的观察,通过记录日记卡对日常症状评分确定急性加重的开始、结束及持续时间,每个主要症状5分,每个次要症状1分(1天最高得分19分)。积分0时提示患者回到基线水平。急性加重开始定义为症状评分≥1分,缩写为o;急性加重定义为至少连续2天,有2个或更多的症状,其中至少一项为主要症状,缩写为E;急性加重结束定义为至少5天平均评分为0,缩写为C。急性加重出现时间为0E间隔,急性加重恢复期为EC间隔,达到峰值时间为急性加重E开始到最大症状评分的第1天。结果发现,55%的患者为突发型急性加重,即0E=0天;44%为渐进型急性加重,平均0E=4天,突发型急性加重比渐进型在急性加重期平均每日评分更高(分别为7分和6分,P<0.OO1),症状评分的峰值也更高(分别为10.7分和10.2分,P(0.01),更早到达峰值(分别为4.5天和8,0天,P(0.01),但恢复期更短(分别为11天和13天,P(0.01)。多因素回归分析显示,渐进型急性加重与较长的急性加重持续时间有关,表明C0PD急性加重前驱症状有异质性,表现为突发型和渐进型,突发型呼吸系统症状更严重,但是恢复时间更短。

二、病因和发病机制异质性C0PD急性加重可由多种因素参与,最常见的原因为呼吸系统感染(病毒或细菌)。研究显示,至少sO%的AECOPD患者下呼吸系统存在细菌,但相当一部分患者中在疾病稳定期也存在下呼吸系统细菌定植。另-方面,有研究指出COPD急性加重的患者存在细菌负荷增加,且患者新菌株的获得与急性加重相关[5]。空气污染也是急性加重的原因之一,而且维持治疗的中断也可以导致急性加童。但是,仍有约1/3的患者急性加重的病因不明。除了感染和污染物暴露,C0PD患者呼吸系统症状加重可能与多种因素有关,并在同一患者身上重叠存在,需要对类似和(或)加重急性加重的情况,包括肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、心律失常、气胸和胸腔积液等进行鉴别诊断。研究发现,有些AECOPD患者气道中中性粒细胞增加,有些患者气道中嗜酸性粒细胞增加,导致了患者对不同药物的治疗反应不同,如以嗜酸性粒细胞炎症为主的患者对激素反应好,雨如果存在气道细菌负荷增加或者脓性痰则应用抗生素疗效好。Bdhe1等[7]从发病机制方面对C0PD急性加重表型进行因子分析和裹类分析,细菌表型定义为常规痰培养中发现细菌或细菌负荷≥107,病毒表型定义为痰病毒聚合酶链式反应(PCR)阳性,可以单独或与细菌混合感染,嗜酸性粒细胞表型定义为在痰非鳞状细胞中嗜酸性粒细胞超过3%。“例患者共发生182次急性加重,其中21次需要住院,这些急性加重分为4种表型,即细菌表型、病毒表型、嗜酸细胞表型、少炎症表型。其中,分别细胞感染、病毒感染和嗜酸性粒细胞有关。这些表型的生物标志物分别为痰白细胞介素(IL)-1、血清趋化因子配体(CⅩCL)-1O和外周血嗜酸细胞百分比。这项研究进⊥步证明了C0PD急性加重病因和发病机制具有异质性。

三、急性加重严重程度异质性}CoPD急性加重的评价基于患者的病史、反映严重程度的体征和实验室检查结果:将急性加重严重程度分为轻、中、重度[1]。病史主要包括C0PD气流受限的严重程度、症状加重或出现新症状的时间、既往急性加重的次数(总豺住院次数)、合并症、目前治疗方法、既往机械通气使用情况。体征包括辅助呼吸肌的使用情况、胸壁矛盾运动、中心性紫绀的出现或加重、外周水肿进展、血流动力学不稳定、意识障碍。实验室检查包括脉氧计、血气分析、胸片、心电图、血常规、生化检查等:目前大多数文献将需要住院、全身应用激素和(或)抗生素的急性加重定义为中重度急性加重。不同严重程度的AECOPD患者感染的细菌种类不同,根据肺功能将患者分为3期:FEV1%≥m%为I期,35%将所分离细菌种类分为3组:第1组包括肺炎链球菌和其它革兰氏阳性球菌,第2组包括流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌,第3组包括肠杆菌和铜绿假单孢菌占所有患者分离的细菌中第3组最多见(48.2%),其次为第1组(30.4%),第2组仅占21.4%。当FEV1%≤35%时,肠杆菌和铜绿假单孢菌感染为主要致病菌,表明AECOPD患者感染的细菌种类与肺功能严重程度相关[8]。感染病原体的性质可影响AECOPD患者的临床严重程度和炎症反应程度,细菌和病毒的交互作用可导致炎症标志物水平的升高和疾病加重。众所周知,CoPD患者在冬天更容易发生急性加重。Don缸dson等[9]对季节是否对COPD急性加重临床特征存在影响进行研究发现,在寒冷季节(11~2月)共有1052次急性加重发生,温暖季节(5~8月)共有臼6次急性加重发生,寒冷季节急性加重恢复的时间更长(分别为10天和9天,P(0.01),户外活动时间减少地更多(分别减少O。5h/d和0.笳Vd,P=0.O218),住院比例增加(分别增加8.4%和4.6%,P<0.O5)。表明寒冷季节发生的急性加重更严重,导致患者死亡率增加。以急性加重开始后8天以上恢复者为延迟恢复,主要的影响因素包括老年人、既往反复急性加重、Anthonisen I型或Ⅱ型加重、既往住院史、合并心脏基础病等[10]。来自伦敦的CoPD队列研究发现,合并缺血性心脏病(IHD)会造成急性加重持续的时间延长,急性加重症状的持续天数增加,但对急性加重频率没有影响[1]。

四、急性加重频率异质性一些患者表现出急性加重的易感性,而其他患者则没有,这就是急性加重频率的异质性。频发急性加重是值得特殊关注的COPD临床类型,C0PD全球倡议(GOLD)对此类患者推荐的干预措施也与其他患者不同,如长期吸人糖皮质激素。目前频发急性加重的概念很难统一,数个临床研究规定的频发急性加重为每年急性加重次数超过研究人群每年急性加重次数的中位数,多为每年约3次,或需要1个疗程的口服抗生素和(或)口服糖皮质激素或需要住院的急性加重每年2次[1]。_频发急性加重的COPD患者生命质量更低,住院次数耳多,死亡的风险也更大,可加重肺功能损害,加速疾病进展,且气道炎症可能更活跃,对病毒感染的易感性更高:频发急性加重的危险因素因各项研究的患者异质性而不同。欧洲CQPD纵向随访研究(ECLIPSE)发现,随着肺功能严重程度增加,急性加重的发生频率和严重程度也相应增加。在随访的第1年,每人每年急性加重发生次数2期为0。2~4期患者分别有20%、33%和锣%发生2次以上的急性加重,既往急性加重史、胃食管反流、生命质量下降及白细胞升高是频发急性加重的危险因素[12]。C0PD急性加重频率是遗传和环境因素相互作用的结果,气道疾病和肺气肿表型均与急性加重频率有关。UPⅡr和TORCH研究结果表明,噻托溴铵、联合吸人氟替卡松和沙美特罗可降低急性加重发生频率及改善患者的预后。同一患者的不同急性加重发生之间是否存在关联?Hust等[l0]对伦敦207例C0PD患者进行随访,患者采用日记卡记录主要症状(呼吸困难、脓痰、痰量增加)、次要症状(感冒、流涕/鼻塞、喘息、咽痛、咳嗽),急性加重的发生定义为连续2天以上出现2个以上的新症状或症状加重,其中1个为主要症状。第1次急性加重后连续5天没有呼吸系统症状的出现后再次发生急性加重定义为第2次急性加重(区分再次发生急性加重还是第1次急性加重恢复过程中发生的症状波动)。将急性加重分为3种类型:独立的急性加重(指本次急性加重前后8周内均无急性加重发生)、初始急性加重(指本次急性加重后8周内发生第2次急性加重,但并不是发生在第1次急性加重后的8周内)(复发急性加重(指第1次急性加重后8周内发生的加重,其后8周内可以再次发生或不发生急性加重)。结果发现,独立的急性加重占匆5%,平均每人1.16氏/年;初始急性加重占18.7%,平均每人0∶18勿年;复发急性加重占31.8%,平均每人0.18次年。从临床特征看,独立的急性加重严重程度比初始急性加重高,3组急性加重的恢复时间和住院率比较差异无统计学意义。出现再发急性加重的患者有泓。6%是急性加重频率高的患者(每年加重的频率超过平均1.叨况/年),出现1次以上再发急性加重的患者较其他患者年轻,但两组患者性别、吸烟史、肺功能指标比较差异无统计学意义。结果表明,C0PD急性加重的发生有时间聚集性,在第1次急性加重后8周内是一个高危期,容易再发加重。GOLD2011修订版指出,C0PD患者的病情评估包括患者的症状水平、未来急性加重的风险、肺功能检查异常的严重程度和合并症的识别等4个方面。一般来说,评估急性加重风险也可以被视作对远期不良预后风险的一种评价,可以通过以下两种方法进行:1.采用GOLD肺功能分级确定患者气流受限程度:GOLD1级和2级代表低危-而GOLD3级和4级代表高危;2.评估患者前1年的急性加重频率:0或1代表低危,2及2以上代表高危。对于一些患者,采用以上两种方法可能得出不同的急性加重风险分级,这时应选择提示高风险的那种方溉。

五、治疗异质性由于CoPD急性加重在病因、发病机制、症状、严重程度及频率方面具有异质性,针对急性加重的治疗也具有异质性。在GOLD2011修订版中对于CoPD的治疗目标,被归纳成两部分:直接针对快速缓解和减轻症状的目标和降低不良健康事件风险的目标。它们可能在将来某些时间对患者造成影响。因此,COPD对患者的短期和长期影响都必须重视[1]。稳定期COPD治疗方案应该基于包括疾病影响(症状负担和活动受限)和未来的疾病进展风险(特别是急性加重)的综合策略。药物治疗选择要根据患者的病情评估分为A~D组,相应地选择不同种类的支气管扩张剂、糖皮质激素及其它治疗。对于存在慢性支气管炎、重度到极重度COPD、既往有急性加重病史的患者,磷酸二酯酶抑制剂罗氟司特治疗可使需要糖皮质激素治疗的中重度急性加重发生率下降约15%~20%。有些证据显示,没有应用吸人糖皮质激素的COPD患者应用化痰剂羧甲司坦、N-乙酰半胱氨酸或许可减少急性加重次数。对于容易恶化的患者,推荐应用吸入性糖皮质激素进行长期治疗,配合长效支气管扩张剂。长期大环内酯类抗生素或莫西沙星脉冲治疗能减少COPD急性加重频率[16]。C0PD急性加重的治疗目标为将本次急性加重的影响最小化,预防再次急性加重的发生。COPD急性加重期支气管扩张剂的使用常选择单用短效β2ˉ受体激动剂,或联用短效抗胆碱能药物。全身激素和抗生素的使用可以缩短恢复时间,改善肺功能和低氧血症,减少早期复发和治疗失败的风险,缩短住院时间[1]。

参考文献

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