慢性阻塞性肺疾病急性加重的监测及其在临床试验中的意义

目前慢性阻塞性肺疾病(C0PD)是全球高发病率、高病死率的慢性疾病之一,严重影响患者的劳动能力和生活质量。COPD急性加重(AEC0PD)是患者就诊及住院治疗的主要原因,是导致COPD患者死亡的主要原因。因此,监测AEC0PD的发生、早期诊断和干预是延缓COPD进展的关键环节。

一、AEC0PD:定义

AEC0PD的概念-直在不断更新。1987年Anthonisen等从临床症状上最先提出AECOPD的定义:在COPD发展过程中,患者痰量增加、脓性痰增多以及呼吸困难加重[1]。1998年Paaro则将AEC0PD定义为原有症状加重,需要对治疗进行调整,如应用抗生素、短期口服糖皮质激素、增加支气管扩张剂的用量等[2]。我国《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)》则将AEC0PD定义为出现超越日常状况的持续恶化,并需改变基础C0PD的常规用药,通常在疾病过程中,患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重,痰量增多,呈脓性或粘脓性,可伴发热等炎症明显加重的表现[3]。最新的CoPD全球策略2011年修订版将AECOPD定义为一种急性事件,其特征是患者的呼吸系统症状加重,超出日常的波动范围,且导致药物治疗的改变[4]。

二、AECOPD的监测及病情评价

目前,对于AECOPD的诊断主要依靠临床表现和生化指标。

(一)临床表现

1.常用指标:AECOPD的病情评价应根据病史、症状、体征及肺功能多方面综合考虑。正确评价患者病倩对于治疗方案的确定有着重要的意义。

(1)病史:一般认为,COPD患者肺功能越差,急性加重的风险越高。既往急性加重的频率也是评价AECOPD的重要指标之一,发生1次急性加重后,预示着下次急性加重的风险增高:根据CoPD全球策略2011年修订版,采用急性加重病史和肺功能评估急性加重的风险,前1年发生≥2次急性加重或第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比(20%提示风险增加[4]。

(2)症状:AECOPD最常见的症状与其定义一致,即可表现为原有的咳嗽加剧;痰量增加,痰液颜色和(或)粘度改变;气促加重,并可伴有喘息、胸闷等。而其他新症状的出现,如畏寒发热、运动耐力下降、活动受限加重、出现全身不适、失眠、嗜睡、疲乏无力、抑郁和精神紊乱等,也都提示着急性加重的发生。

(3)体征:伴随着原有症状的加重以及新发症状的出现,急性加重时患者的生命体征也会随之发生变化:①呼吸方式:常见辅助呼吸肌参与呼吸运动,或出现胸腹矛盾呼吸;②发绀:新出现紫绀或原有发绀进行性加重;③神志:神志的变化往往提示病情恶化,是病情危重的指标;④右心功能不全:表现为外周水肿,甚至血流动力学不稳定。

(4)肺功能:AECoPD患者肺功能检查可以出现FEV1下降、气道阻力增加和残气量/总肺活量增高,特别是当FEV1<1L时提示病情严重。但加重期患者常难以配合肺功能检查,可以考虑使用简易峰速仪进行初步判定。对于不能完成肺功能检查的患者,可以通过运动能力的检测来反映肺功能的状况,现在常用的检测方法有6分钟步行距离试验和运动心肺功能检测等。

2.当AECoPD发生时,医师作为专业人员,能够很快通过以上各项临床表现得出诊断:但如何才能让非专业人员也能够及时和准确地发现AECOPD的发生?在最新的研究中提出了以下几种可能的方案:

(1)患者自评:利用现有的各种量表,通过患者自评分数,量化各项症状的严重程度及其变化,及时监测AECOPD的发生。如英国医学研究委员会呼吸困难评^分修订版(mMRc)可以评价呼吸困难的症状,咳嗽积分表和视觉模拟评分表可以评价咳嗽症状严重程度,CoPD评估测试(CAT)可以评估患者的生命质量。目前有研究证实,通过患者自评这一形式来监测AECOPD的发生是可信的[5]。

(2)症状日记卡:采用症状日记卡观察CoPD急性加重期和稳定期的症状变化,可为AECoPD的量化诊断提供参考。向患者发放日记卡,患者根据自身情况详细记录每日症状,定期检查患者的日记卡填写情况,可以起到监测COPD患者病情变化,早期发现和处理AECOPD的作用。

(3)家庭呼吸频率监测:ⅥsionOx监控仪是一种可以安装在家庭供氧系统上,能有效监控患者呼吸频率的仪器。由于呼吸频率的增快是COPD急性发作的一项主要症状,因此使用家庭呼吸频率监测仪来监测COPD患者的病情变化是有理论依据的。Yanez等[6]对⒆例在家接受家庭氧疗的CoPD患者使用VinOx监控仪进行了为期3个月的监控研究发现,这些患者的呼吸频率在他们因AECOPD人院治疗前有显著增高。因此,VionOx监控仪可以作为早期发现、早期干预的一种有效形式。但值得注意的是,VisionOx需安装在家庭供氧系统上,使其在使用方面有一定的局限性。

(4)iCre Hedth Buddy远程监控系统:系统是一个基于电话的互动系统。这个系统可以向患者提问,然后录音,再将答案传送到监控办公室。这个装置可以通过编程来控制,通过询问患者的呼吸系统症状,如咳嗽、气短、喘息、咳痰及痰液性状,以及是否需要更频繁地使用吸人药物等,还会询问和记录关于日常活动、发热和食欲的情况。然后,患者的回答会传回到协调器办公室,并在2小时内进行分析。分析过程是由软件完成的,可能与急性发作相关的回答会被标记。标记的回答会被首先进行评估。如果有必要进行快速反应,会马上通知家庭医生,并进行相应处理。研究发现,有严重COPD和有频繁急性发作的患者,远程监控可以减少急诊就诊的频率,因此推荐这两类患者使用[7]。

(二)生化指标

1.动脉血气分析:当COPD患者动脉血气分析提不PaO2<50n1m Hg,PaCo2)7Q mm Hg,pH<7.30时,提示AECOPD发生,需进行严密监护并给予呼吸支持治疗,若有条件,应转人内科或呼吸重症监护治疗病房。

2.其他实验室指标:影像学(包括胸部Ⅹ线、经皮冠状动脉腔内血管成形术)、心电图、D-二聚体检查等均有助于鉴别诊断,发现或排除合并症,如肺炎<充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺栓骞及心律失常等。虽然以上各项指标均能够在一定程度上评估AECoPD患者的病情,但目前对AECoPD仍缺乏有效的客观评价指标。因此,近年来有许多关于血、体液生物标志物的研究,研究者们希望能寻找到一种或多种简便易测的标志物,不但可以监测AECoPD的发生,还可以预示病情严重程度。遗憾的是,到目前为止尚无确切的通过检测血、体液标志物变化诊断AECOPD的方法。但也有很多研究发现,在AECOPD患者的血液、痰液、呼出气等检查中,存在-些与病情改变一致的指标。

(1)炎症因子:AECoPp的本质是在慢性炎症基础上发生的急性炎症加重。基于此认识,2011年的ECLIPSE研究发现,血清C反应蛋白、纤维蛋白原、白细胞介素(IL)巧和表面活性蛋白D等均与AEC0PD相关[8]。类似的研究还发现,CER1、生长激素R、IL-1凡、IL-17BR、IL-17D、IL-19、肿瘤坏死因子(TNF)rβ、基质金属蛋白酶(MMP)-10、血小板生成素和To11样受体(TLR)4等10种炎症因子的水平与AECOPD相关[9]。

(2)内皮、凝血和纤溶标记物:AECOPD时高水平的气道炎症也是一个强有力的促凝血因素。研究证实,AECOPD时内皮损伤标记物血管性血友病因子(vWF)、凝血活化标记物D-二聚体和凝血素片段1十2水平均显著增高;症状缓解后,这些细胞因子的水平则显著下降,这也墀示AECOPD的过程与内皮激活和启动凝血过程有关[l0]。

(3)痰液标志物:随着痰液诱导方法的建立,痰液分析已广泛应用于气逍炎症的研究中。痰液是直接来源于外周气道至中央气道的分泌物,可反映气道分泌物的自然状态,能够定性、定量地检测气道炎症改变。Kersul等[11]指出,AECOPD患者痰液中的IL-8、IL-1b和IL-10水平均明显升高;而Uh等[1z]对CoPD稳定期患者与急性期患者的痰液进行两维蛋白电泳分析,发现两组有⒆种蛋白质表达存在差异,其中20种犟白在AECOPD患者的痰液中含量增加,另外种蛋白质表达水平降低,他认为这些改变均与AECoPD的发生相关。

(4)呼出气标志物:目前,呼出气分析主要包含两个部分,即呼出气工氧化氮(FENo)的检测和呼出气冷凝液(EBC)中生物学标记的检测。FEN0作为气道炎症生物指标已经被国际呼吸学界普遍应用,既往研究观察到COpD患者在急性加重期时FENO水平明显升高[13]。呼出气冷凝液(EBC)中含有各种介质,目前已经有研究表明,检测EBC中的生物学标记对监测AECOPD有所帮助。如Geser等[l0]对急性加重期和稳定期的COPD患者、吸烟者及正常人EBC中的炎性细胞因子,包括IL-1β、IL‘、IIr8、IL-10、IL-12pT0和TNF咆进行测定,发现AEC0PD患者中上述细胞因子水平均较其他组高,提示AECOPD患者气道内存在炎症反应。

(5)肌钙蛋白I(cTN I)海床上,测定多半针对于心肌梗死人群。近年来,由于试验技术的进步,测定敏感性的增加,研究者发现许多疾病都存在。‰I的增高。在COPD患者中也有类似的发现,且研究者认为CoPD患者血清中的.TnI来源于右心室。Martins等[15]对173例AECOPD患者进行了研究,发现近20%的患者在人院时cTnI呈阳性,cTnI的基线水平和峰值与气道炎症呈显著正相关,且dnI的基线水平和峰值均较低的患者18个月生存率较低,因此认为其可作为预测AECOPD患者预后的重要因素。

三、有关AECOPD的临床试验

在COPD相关的临床试验中,如何评价治疗措施及药物的疗效是设计研究方案时面临的最主要问题。在早期的临床试验中,普遍使用肺功能指标,尤其是FEV1作为CoPD治疗研究的主要研究终点。因为FEVI一直都是COPD诊断和严重程度分级的主要依据,也是判断COPD疾病进程的主要依据,还是评价支气管扩张药物疗效最重要的指标。同时,FEVl还具各检测结果稳定、可重复性好、分辨率高等优点,因此在临床试验中应用最为广泛。不论是1999年发表的EUROsC0P研究,还是2000年发表的ISOLDE研究和2008年发表的UPLIr研究,都将FEV1的变化设为主要研究终点,用以评价不同药物对COPD的疗效,而急性加重还只是被设定为次要研究终点。

虽然FEV1在临床上应用广泛,但也有其局限性。由于CoPD主要是小气道疾病,EVl并不能敏感地反映小气道阻塞程度,同时其结果还与患者配合程度有关;而且每例COPD患者的FEV1,相对于呼吸困难、运动受限和健康状态的损害而言,并不是一项可靠的指标,也就意味着FEV1与患者的日常生理活动并不直接相关。最重要的是,CoPD患者一些长期的预后指标,如急性加重风险、住院和死亡等与FEV1的相关性并不强。

随着对CoPD研究的逐渐深人,人们对AEC0PD重要性的认识也越来越深刻。目前已有研究认为,COPD是一种复合有多种表型的疾病,频'繁急性加重的COPD被认为是一个值得特殊关注的临床类型,因为此类患者经常发生急性加重,生活质量更差,住院次数更多,死亡的风险更大,且会加重肺功能的损害,加速疾病的进展,是ˉ项独立的预后指标。COPD全球策略(2011年修订版)在原版本基础上根据C0PD临床研究的最新进展进行了重大修改,不仅首次将急性加重写人到COPD的定义中,认为急性加重与合并症可影响患者整体疾病的严重程度;还首次把急性加重写人C0PD的综合评估项目,用以判断疾病的严重程度,指导治疗;同时,确定了预防和治疗急性加重是COPD的核心目标之一[4]。

正是基于以上认识,有关于COPD的I柄床研究评价目前多采用综合指标,包括FEV1、FEV1下降速率、急性加重、运动能力和生命质量等。急性加重已成为临床试验重要的研究指标,甚至出现了以急性加重为主要研究终点的大型临床试验。最具有代表性的是PEACE研究,其结果发表在zO08年《Lancet》上,并被评为该杂志当年最佳论文之一,这项研究证实了稳定期C0PD患者长期应用黏液溶解剂羧甲司坦可以预防急性加重的发生,改善生活质量[⒚]。同样,发表于20I1年的P0ET研究也将AECoPD作为研究目的,不但将第一次急性加重的时间确定为主要研究终点,还将需要住院治疗的AECOPD,即严重的急性加重,确定为次要研究终点,用以比较噻托溴铵和沙美特罗两种药物治疗COPD的疗效差异[20]。

总的来说,AECOPD反复发生是COPD病情进展的重要原因之一,减少COPD急性加重的频率也是对COPD进行干预的主要目标之一。但是到目前为止,评估AECOPD的发生频率、严重程度和持续时间尚无有效、标准化的监测工具。在现阶段建议采用多种指标综合评估。正是由于AECOPD是评估治疗效果的重要项目,现在AEC0PD已成为越来越多的临床试验主要研究终点。

参考文献

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