核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎临床分析

慢性乙型肝炎如未得到正规抗病毒治疗可直接危害到身体健康,易导致肝硬化和原发性肝癌发生。目前核苷(酸)类药物治疗慢性乙型肝炎已得到医疗界共识[1],对于不能根除乙肝病毒及久用会出现病毒变异情况一直为目前探索的问题,初治的慢性乙肝患者选择抗病毒方案尤为重要[2-3]。2010年1月-2012年1月笔者对耐药位点不同的阿德福韦酯联合拉米夫定与单用高耐药基因屏障药物恩替卡韦治疗慢性乙肝患者疗效进行了比较[4],现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择上述时期在我院住院和门诊接受治疗的慢性乙型肝炎患者100例,诊断均符合2010年版中华医学会肝病学分会和感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中病毒性肝炎诊断标准[5]血清HBeAg阳性)6个月;HBVDNA>1×105copies/mL;ALT>2×正常上限(ULN)且(10×ULN,血清总胆红素≤42.75umo1/L,肾功能正常。既往未接受核苷(酸)类药物、干扰素α及其他免疫调节剂治疗,排除自身或代谢性及其他非乙肝病毒性肝损害及肝硬化患者。男55例,女45例;年龄17~48岁,平均35.7岁。将患者按就诊先后顺序随机分为A组和B组各50例,2组一般资料比较无显著性差异(P>0.05),消可比性。

1.2 治疗方法 A组给予拉米夫定(英国葛兰素史克公司)100mg/d,阿德福韦酯(英国葛兰素史克公司)10mg/d,共同服用96周;B组给予恩替卡韦(中美上海施贵宝公司)0.5mg/d服用96周。治疗的同时2组均给予相同的常规保肝支持疗法。

1.3 观察指标 治疗期间患者每4周检测血生化学指标(日立7120全自动生化分析仪),每12周检测HBVDNA(美国产E7000型PCR定量荧分析仪)、乙型肝炎两对半(ELIsA试剂盒检测)、腹腔B超检查(B超PK-弱10型)。并于第48周起每12周行rtM204I/V、nL18OM、nA181V/T和HN236T位点和rtT184、rtS202、rtM250位点变异性检测。标本统一送江苏省人民医院检测中心检测。同时比较2组患者治疗期间的不良反应。

1.4 统计学处理 计量资料以均数±标准差(x±s)表示,检验资料的正态性,不呈正态分布的资料进行正态性转换进行分析,采用独立样本t检验;计数资料采用率的卡方检验。统计分析在SPSS11.5统计软件上完成。P<0.O5为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗情况 疗程中48周后A组有5例患者,B组有4例患者皆因依从性差、失访或妊娠停止治疗,其余患者均坚持至随访结束.

2.2 2组病毒阴转指标比较 治疗至96周,2组HBcAg阴转率、HBV DNA阴转率比较均无明显差异(P均>0.O5),HBeAg/抗HBeAb血清转换率比较有显著性差异(P<0.O5),见表1。2组均无HBsAg阴转。

2.3 2组病毒变异情况比较 治疗后,A组无一例发生病毒变异。B组变异3例(6%),其中84周出现rtL18OM+M204I位点变异1例,检测HBVDNA23×106copies/mL,加用阿德福韦酯后被剔除;96周出现rtT184++L18OM+M204V位点变异2例,检测HBVDNA均>1.0×105copies/mL。2组病毒变异率比较有显著性差异(P<0.05)。

2.4 2组血生化指标比较 2组血生化指标比较无显著性差异(P>0.05),见表2。

2.5 2组不良反应比较在治疗期间肝脏、脾脏B型超声形态、肝包膜、门静脉宽度、肾功能等治疗前后未见明显变化。2组不良反应分别为13%和14%,主要为乏力、肌肉酸痛及ALT一过性增高,不良反应程度轻微,不影响治疗。

3 讨论

WHO统计全球约3.5亿人为HBV慢性感染;我国更是慢性乙型肝炎的高发区,约10%人群感染乙肝病毒,每年约20%左右因乙肝病毒复制导致出现相关不同临床表现。对于初治患者选择正确的抗病毒方案尤为重要,随着核苷(酸)类似物的相继问世,进行抗病毒治疗是人类战胜乙肝过程中的重要里程碑。慢性乙肝患者服用核苷(酸)类药物疗程相对较长,且所有口服核苷酸类似物都会出现耐药,其中拉米夫定、阿德福韦脂、恩替卡韦均是核苷(酸)类口服抗病毒药物[6],可不同程度抑制HBV DNA复制,改善肝功能。拉米夫定主要通过抑制HBV逆转录酶活性阻止病毒核酸合成,抑制病毒复制;阿德福韦脂可有效抑制逆转录酶和DNA多聚酶从而使病毒复制受到抑制;恩替卡韦是一种选择性鸟嘌呤核苷类似物,可抑制HBV DNA复制启动、逆转录和DNA依赖的DNA合成3个阶段从而起到抗病毒作用。通过对患者%周疗效观察,拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦都表现出良好的耐受性,患者服药期间未出现严重不应反应及肾功能损害雨停药,2组均保持了对HBVDNA复治的强力抑制,治疗鲳周时A组和B组分别有79%和78%患者达到了HBV DNA不可测,在疗程至%周时达到了HBVDNA不可测比率分别为88%和88%。A组和B组HBcAg转阴率48周时分别为50%和50%,实现HBeAg血清学转换的患者比例分别为18%和8%。至96周HBeAg转阴和血清转换指标2组比较,A组分别为85%和46%,B组分别为84%和17%,2组96周后肝功能皆明显改善,疗效结果对比除HBeAg血清转换率有显著性差异(P<0.05),余相似且疗效肯定,不良事件及安全性相当(P均>0.05)[7-8]。疗程中,B组发生病毒变异3例(6%),A组病毒变异无一例发生,2组病毒变异率比较有显著性差异(P<0.O5)。从病毒耐药变异率及HBcAg血清学转换角度观察,本研究表明A组未见病毒学突破和耐药发生,HBeAg血清转换率较高,优于B组。既往大量研究表明核苷(酸)类药物抗病毒治疗随着时间推移会出现耐药位点,欧洲肝病学术会指南指出,出现HBeAg血清转换是抗乙型肝炎病毒治疗的目前终极目标,因而从患者需较长时期抗病毒治疗为了防止耐药及提高HBeAg血清转换角度出发[9-10],尽量避免单药序贯治疗,推荐使用拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗慢性乙肝。

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