波生坦联合辛伐他汀治疗中重度肺动脉高压的临床研究

肺动脉高压(PAH)是一组病因复杂、起病隐匿、进展迅速、预后极差的肺血管疾病,近年来其治疗得到迅速发展。具有选择性肺血管扩张、抗血管重构等作用的新型药物为PAH的治疗带来了希望。然而有关临床研究表明,单药治疗仍难以纠正其血流动力学异常并阻止疾病继续进展。为进一步改善患者的症状及预后,联合治疗成为当前研究的热点。作为第一个针对内皮素系统的口服制剂,波生坦非选择性阻断内皮素受体,可治疗多种病因引起的PAH;国内外动物实验及临床研究表明,他汀类药物通过其对病变血管的多种有益作用而成为治疗PAH的“各选”药物。基于以上,本研究联合波生坦和辛伐他汀,探索对于中重度PAH更为有效的治疗方法,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 —般资料 收集2007年1月至2011年1月在本院心内科、风湿免疫科、呼吸科住院和门诊就诊的中重度PAH患者61例,其中,男23例,女38例,年龄19~56岁,经彩色超声心动图测量静息状态下右室收缩压(RVSP)≥60mm Hg,WHO肺动脉高压功能分级Ⅲ~Ⅳ级,其中特发性PAH9例,结缔组织疾病相关性PAH31例,肺栓塞所致PAH10例,肺部疾病低氧性PAH11例,排外患肝、肾疾病等其他急、慢性病患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 61例PAH患者根据患者意愿结合病因及RVsP分为联合治疗组20例(A组:波生坦62.5mg,每日2次,2周后改为125mg,每日2次;辛伐他汀40mg,每日1次);波生坦组21例(B组:波生坦62.5mg,每日2次,2周后改为125mg,每日2次);辛伐他汀组20例(辛伐他汀40mg,每日1次),疗程12周(波生坦,全可利,Bosentan Tablets加拿大爱可泰隆制药有限公司;辛伐他汀,Simvastatin Tablets,英国默沙东公司)。各患者根据其病情需要继续进行原发病的治疗,并根据心肺功能情况使用强心、利尿、抗凝等常规治疗。各组患者均充分告知所用治疗方法的现状、费用、预期效果及可能发生的不良反应,签署知情同意书。

1.2.2  观察指标 (1)肺动脉压及右室内径测定:使用彩色超声心动图仪(ViVidT型,GE公司制造,探头频率2.4MHZ)测定RVsP间接评估肺动脉压力,通过简化的Bernoulli方程△P=4V2,由三尖瓣返流的最大速度(V)计算出跨瓣压差(△P):结合右房压,通过公式RVSP=RAP+△P计算出RVsP,同时测量右室内径(RVd)评估右室肥厚程度及左室舒张末期内径(LVDEd)和射血分数(EF)。所有研究对象的超声心动图检查均由同—医师完成。(2)6分钟步行试验(6—MWT):按照美国胸腔协会6分钟步行试验指南(ATS2002)进行,测定患者6min内在平坦硬地上快速步行的距离。(3)明尼苏达心衰生活质量问卷(MLHFQ):通过评估患者的身体、精神、心理状况及社会功能等各方面对其生活质量进行评分。(4)Borg呼吸困难评分(BDI)。(5)血浆NTpro BNP的测定:抽取患者空腹外周静脉血3mL,取血浆,采用酶联免疫吸附试验(E1'ISA)测定NTpro BNP浓度,操作按试剂盒(美国Blomedica公司)说明进行。以上指标均于治疗前及12周疗程结束后的3d内测定完成。

1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行分析,计量资料以x±s表示,计量资料两组间比较采用扌检验,多组间比较采用单因素方差分析,以P(0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者治疗前后比较 与治疗前相比,A组RVSP、BDI、RVd及NT-pro- BNP水平明显下降(P<0.O1),6MWD明显延长(P<0.01),MLHFQ评分降低(P<0.05),WHO分级Ⅱ级患者增加10例(50%),Ⅳ级患者减少8例(40%),B组RVSP、BDI、NT-pro- BNP水平明显下降(P<0.01),6MWD明显延长(P<0.01),RVd与MLHFQ评分降低(P<0.05),9例患者(43%)改善至WHOⅡ级,Ⅳ级患者减少6例(29%);C组RVd与NT-pro-BNP水平降低(P<0.05),6MWD增加(P<0.05),2例患者(10%)改善为WHOⅡ级,Ⅳ级患者减少4例(20%),见表1。

2.2 各组患者疗效比较 与C组相比,A、B组降低RVSP、BDI、MLHFQ及NT-pro-BNP水平,延长6MWD的效果均更显著(P<0.01),与B组相比,A组降低RVsP、RVd、MLHFQ与NT -pr。-BNP水平,延长6MWD更明显(P<0.05),见表2。

2.3 不良反应 波生坦在肝脏中被细胞色素P450同工酶CYP3A碴和CYP2C9代谢,通过胆汁排泄,肝功能损害是临床最常见的不良反应。本研究中,联合治疗组和波生坦组中各有1例患者出现转氨酶轻度增高,波生坦剂量减半后转氨酶恢复正常,治疗过程中无肌溶解、黄疸等不良反应发生。本研究过程中未发生因肝损伤停药及死亡病例。

3 讨论

PAH是一组以肺小动脉痉挛、内膜和平滑肌细胞增生及原位血栓形成为主要特征的疾病[l],ET途径是PAH一条主要发病机制,ET1是目前已知最强效的内源性缩血管物质,通过受体A(ETA)作用于肺小动脉平滑肌细胞,具有收缩血管、致增生、致炎和致纤维化作用,在PAH患者血浆和肺组织局部浓度增高[2]。波生坦可同时阻滞ETA和ETB受体,已成为目前治疗中重度PAH的一线药物,它能有效阻断ET与受体的结合,通过抑制血管收缩、抗增生、抗纤维化和抗炎等作用使肺小动脉舒张、降低肺血管阻力、改善血管重构,从而达到治疗PAH的目的[3]。已有多项临床研究显示,波生坦能显著改善PAH患者的肺血流动力学效应、缓解症状、提高运动耐力[4-5]。本研究与既往研究结果相符,61例患者就诊时已发展为中、重度PAH,口服波生坦12周后,患者肺动脉压力明显降低,右室肥大、BD1、生活质量评分和WHO分级均明显改善、运动耐力明显提高,NT pro BNP水平的明显下降进一步表明患者心脏功能得到了显著改善。

目前,他汀类药物广泛用于降低血浆低密度脂蛋白(LDL)水平及稳定动脉粥样硬化斑块。近来多个动物试验发现,辛伐他汀可通过抑制PAH大鼠模型肺组织多种炎症介质的升高和肺小动脉周围炎症反应、诱导增殖的肺血管内皮和平滑肌细胞凋亡,从而改善右心室肥厚和肺血管重构,降低右心室压力和肺动脉压力[6-7],早期应用还可延缓野百合碱及缺氧致PAH大鼠模型肺动脉压力的升高[8-9]。有研究表明,辛伐他汀可使PAH患者6MWD延长,心输出量增加,肺动脉压力降低,未发现肝功能损害、肌溶解等不良反应[10-14]。本研究中,辛伐他汀组治疗后6MWD延长、NT-pro-BNP水平降低,右室肥大及WH○分级改善,RVSP较前降低但未达统计学意义,与文献报道基本一致,提示辛伐他汀对PAH患者右室重构、运动耐力及心脏功能的改善均能起到有益的作用。

因单药治疗难以阻止病情进一步发展,联合治疗已成为当前多个PAH中心的主要治疗策略,寻求合理安全有效的联合治疗方案是目前PAH研究的热点,因辛伐他汀尚未列人正式的治疗PAH药物,目前尚未见类似联合治疗临床研究发表,本研究探索性使用内皮素受体拮抗剂与他汀类药物联合治疗PAH,与单药组相比,联合治疗组降低肺动脉压力、逆转右室扩大、增加运动耐力、改善症状和生活质量疗效均更显著,血浆NT-pro-BNP水平进一步降低,证实患者心功能得到了更有效的改善。以上疗效的增加可能与两药不同药理途径的协同作用有关,具体机制有待进一步研究。综上所述,波生坦联合辛伐他汀可以更有效地降低中重度PAH患者肺动脉压力、增加运动耐力、改善症状和生活质量,不良反应发生率低,有望成为又一种安全、有效的联合治疗方案。

参考文献

[1]Stenmark KR,McMurtry IF. Vascular remodeling verus vasoconstriction in chronic hypoxic pulmonary hypertension:a time for reappraisal[J].Circulation Research,2005,(02):95-98.

[2]Galié N,Manes A,Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension[J].Cardiovascular Research,2004,(02):227-237.

[3]Channick RN,Simonneau G,Sitbon O. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan inpatients with pulmonary hypertension:a randomised placebo-controlled study[J].Lancet,2001,(9288):1119-1123.

[4]Rubin LJ,Badesch DB,Barst RJ. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension[J].New England Journal of Medicine,2002,(12):896-903.

[5]Seyfarth HJ,Pankau H,Hammerschmidt S. Bosentan improves exercise tolerance and Tei index in patients with pulmonary hypertension and prostanoid therapy[J].Chest,2005,(02):709-713.

[6]潘殿柱,李永春. 阿托伐他汀对低氧大鼠肺血管重建的影响[J].中国全科医学,2005,(14):1149-1151.

[7]Laudi S,Trump S,Schmitz V. Serotonin transporter protein in pulmonary hypertensive rats treated with atorvastatin[J].American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology,2007,(03):L630-L638.

[8]张伟华. 辛伐他汀对野百合碱诱导大鼠PAH的作用及机制研究[D].北京:中国协和医科大学,2007.

[9]Liu B,Wang XQ,Yu L. Simvastatin restores down-regulated GATA-expression in pulmonary hypertensive rats[J].Experimental Lung Research,2009,(05):411-426.

[10]Kao PN. Simvastatin treatment of pulmonary hypertension:an observational case series[J].Chest,2005,(04):1446-1452.

[11]林玲,壮可,乌若丹. 西地那非联合辛伐他汀治疗女性肺动脉高压的临床研究[J].中国心血管病研究杂志,2009,(03):14-16.

[12]Wilkins MR,Ali O,Bradlow W. Simvastatin as a treatment for pulmonary hypertension trial[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2010,(10):1106-1113.

[13]Girgis RE,Li D,Zhan X. Attenuation of chronic hypoxic pulmonary hypertension by simvastatin[J].American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology,2003,(03):938-945.

[14]Kao PN. Simvastatin treatment of pulmonary hypertension:an observational case series[J].Chest,2005,(04):1446-1452.