非小细胞肺癌免疫指标、癌胚抗原及铁蛋白的相关性分析

作者                作者单位

叶环   温州市第三人民医院 呼吸内科，浙江 温州

郑加永 温州市第三人民医院 呼吸内科，浙江 温州

施肖红 温州市第三人民医院 呼吸内科，浙江 温州

钱小英 温州市第三人民医院 呼吸内科，浙江 温州

金晓盛 温州市第三人民医院 呼吸内科，浙江 温州

Correlative analysis among immunologic factors，carcinoembryonic antigen and serum ferritin in patients with nonsmall-cell lung cancer YE Huan，ZHENG Jia-yong，SHI Xiao-hong，QIAN Xiao-ying，JIN Xiao-sheng. Department of Respiration Disease，the 3rd People's Hospital，Wenzhou，325000

Abstract: Objective: To investigate the relationship among immunologic factors，carcinoembryonic antigen (CEA) and serum ferritin (SF) in patients with nonsmall-cell lung cancer. Mothods: Ninty-two patients with nonsmall-cell lung cancer were analyzed retrospectively. The alternation of CD3+T，CD4+T，CD8+T，CD4+/CD8+，NK cell and B cell and their relationship with CEA，SF were observed and analyzed. Results: ① Percentage of CD4+T， NK cell and the ratio of CD4+/CD8+ significantly reduced in CEA (+) group (P <0.01). Percentage of CD8+T and the SF level significantly increased in CEA (+) group (P <0.01). CEA level was significantly correlated to the percentage of CD4+T、 CD8+T， NK cell and the ratio of CD4+/CD8+ (P <0.01). ② Percentage of CD4+T， NK cell and the ratio of CD4+/CD8+ significantly reduced in SF(+)group (P <0.01). Percentage of CD8+T significantly increased in SF (+) group (P <0.01). Percentage of CD3+T significantly increased in SF(+)group (P <0.05). SF level was significantly correlated to the percentage of CD4+T CD8+T，NK cell and the ratio of CD4+/CD8+ (P <0.01). SF level was significantly correlated to the percentage of CD3+T (P <0.05). Conclusion: Disorder of cytoimmunologic situation exists in patients with nonsmall-cell lung cancer. Nonsmall-cell lung cancer is closely correlated with the CEA and SF level.

Key words: nonsmall-cell lung cancer;immunity;carcinoembryonic antigen;serum ferritin

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)和血清铁蛋白(serum ferritin，SF)作为非特异性血清肿瘤标记物广泛应用于非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer，NSCLC)的鉴别诊断，但其与免疫状态的关系却少有研究。本研究回顾性分析我院2005-2008年收治的92例非小细胞肺癌患者的临床资料，通过对免疫指标CD3+T、CD4+T、CD8+T、D4+/CD8+、NK细胞及B细胞的分析，以及对CEA、SF的检测，探讨非小细胞肺癌患者免疫状态、CEA与SF之间的关系，为临床应用免疫疗法、配合手术及放化疗提供参考。

1 资料和方法

1.1 病例选择 回顾性分析我院2005-2008年收治的92例非小细胞肺癌患者的临床资料，均结合临床病史、体检、X线胸片、体层、胸及上腹部及必要时的脑部CT和同位素骨扫描，并经支气管镜检、经皮穿刺肺组织活检、淋巴结活检、开胸手术或电视胸腔镜外科病理证实，按WHO肺癌组织学分类(1999年)。纳入标准包括：①无免疫系统疾病;②未用影响机体免疫功能的药物;③无严重心、肝、肾、肺等重要脏器疾病。入选病例92例，女27例，男65例，平均年龄(65.95±11.03)岁。其中鳞状细胞癌(SQC)27例，腺癌(AC)56例，大细胞癌(LCC)9例。

1.2 方法及分组 所有患者均于入院次日清晨空腹抽取外周血，采用Beckman Coulter的DXI800仪及配套试剂免疫发光法检测CEA及SF。按各试剂盒确定我院CEA阳性界值。CEA≥5.0μg/L为CEA(+)，CEA< 5μg/L为CEA(-);SF≥336.2μg/L为SF(+)，SF<336.2μg/L为SF(-)。流式细胞仪为美国Beckman Coulter公司的CoulterKL型及Immunotech流式试剂，免疫组织化学和酶联检验均按说明书由专人进行检测操作。

1.3 观察指标 ①非小细胞肺癌CEA与T细胞亚群、NK细胞及B细胞关系及相关性;② 非小细胞肺癌SF与T细胞亚群、NK细胞及B细胞关系及相关性;③非小细胞肺癌CEA与SF关系及相关性。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS11.5统计软件包进行数据处理，计量资料用t检验，计数资料采用卡方检验，采用pearson相关分析。

2 结果

2.1 非小细胞肺癌CEA与T细胞亚群、NK细胞、B细胞及SF关系及相关性 在CEA(+)及CEA (-)分组中，CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+T、NK细胞、CEA及SF在两组间的差异具有显著性(P <0.01)，而CD3+T及B细胞组间的差异无显著性(P >0.05)。CEA(+)组中，CD4+T、CD4+/CD8+及NK细胞明显降低(P <0.01)，CD8+T及SF明显增高(P <0.01)(见表1)。

92例患者中，CEA与CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+及NK细胞水平密切相关(P <0.01)(见表2)。

2.2 非小细胞肺癌SF与T细胞亚群、NK细胞、B细胞及CEA关系及相关性 在SF(+)及SF(-)分组中，SF、CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+及NK细胞在两组间的差异具有显著性(P <0.01)， CD3+T在两组间的差异具有显著性(P <0.05)。而CEA、B细胞组间的差异无显著性(P >0.05)。SF(+)组中，CD4+T、CD4+/CD8+、NK细胞明显降低(P <0.01)，CD8+T明显增高(P <0.01)，CD3+T明显增高(P <0.05)(见表3)。

92例患者中，SF水平与CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+及NK细胞水平密切相关(P <0.01)，与CD3+T水平密切相关(P <0.05)(见表4)。

3 讨论

机体的免疫功能状态对肿瘤的发展和预后具有重要的作用。肿瘤免疫以细胞免疫为主，T细胞免疫起中心调控作用[1]。CD3+表面标志存在于所有T细胞表面，可反映CD4+T和CD8+T细胞的总体水平。CD4+T细胞数量的变化可反映机体抗肿瘤免疫功能，CD8+T抑制性T细胞活化后分泌可溶性抑制因子，使肿瘤逃避免疫攻击，与肿瘤的存在、发展及荷瘤宿主的免疫抑制状态密切相关。CD4+/CD8+比率反映了机体的免疫状态。NK细胞是非抗原依赖性免疫效应细胞，它不经致敏可直接杀伤敏感的肿瘤细胞。NK细胞数目下降提示机体NK细胞作用受抑制，不能有效发挥杀伤肿瘤细胞的作用[2]。B细胞的特异抗原是CD19，它占外周血淋巴细胞总数的5%～10%。T细胞亚群、NK细胞可反映机体细胞免疫状态，B细胞可反映体液免疫状态。本研究结果显示，T细胞亚群、NK细胞在CEA及SF分组中具有统计学意义，而B细胞则不具有统计学意义，显示肿瘤免疫以细胞免疫为主。所以检测患者细胞免疫指标有助于判断病情和指导治疗，具有一定的临床意义。

铁蛋白是人体内除血红蛋白以外含铁最丰富的蛋白质，在铁的代谢方面起着重要作用，是判定体内铁缺乏及铁负荷过大的有效指标。许多实体恶性肿瘤可以合成和分泌SF，使SF的浓度增高。本研究结果显示，在SF(+)与SF(-)的患者中，其CD3+T、CD4+T、CD8+T及CD4+/CD8+及NK细胞水平的差异具有显著性且明显相关，说明SF和细胞免疫存在相关性，可能有相互影响或受某一种或多种共同因素的影响。

血清CEA是一种肿瘤胚胎蛋白，分子量为180 000 Da，在53%～56%肺癌患者中有异常高水平的浓度[3]，其升高程度与癌细胞的多少有直接关系。曾有研究认为肺癌病人血清中存在着一种分子量大于150 000 Da的免疫抑制物，它能在体外抑制由刀豆蛋白A诱导的小鼠T淋巴细胞转化[4]。并认为这种免疫抑制物不是目前已知的一些具有免疫抑制作用的细胞因子或内分泌激素，而是肿瘤组织或在肿瘤刺激下机体自身组织产生的一种未知的蛋白质分子。目前研究者认为大多数肿瘤相关性抗原可以引起免疫耐受导致免疫低下[5]。本研究结果显示，在CEA(+)与CEA(-)的患者中，其CD4+T、CD8+T及 CD4+/CD8+及NK细胞水平的差异具有显著性且明显相关，说明CEA和细胞免疫存在相关性，可能有相互影响或受某一种或多种共同因素的影响。

肿瘤的免疫治疗主要是通过一定的技术方法增强肿瘤抗原或肿瘤相关抗原的免疫原性，进而诱导机体产生特异性的细胞免疫应答，增强机体的抗瘤能力。晚期肿瘤患者大多伴有免疫功能紊乱，使用免疫增强药物有利于调整机体的免疫功能，提高机体抗肿瘤作用，减少肿瘤的复发。CEA在肿瘤细胞上呈高度表达，因此可作为主动免疫治疗靶点。Niethammer等[6]进行的动物实验证实，一种基于肿瘤表达的CEA编码的疫苗可以引导抗肿瘤的T细胞免疫应答。Fong等[5]亦证实在恶性肿瘤中过度表达的CEA所引起的免疫耐受，能被基于CEA所生成的肤疫苗接种所逆转，故肿瘤表达的CEA可以引导抗肿瘤的T细胞免疫应答，是肺癌治疗具有巨大潜力的研究方向。

【参考文献】

[1] HD Zane.Immunology[M].PhiladelPhia:W.B.SaundersCo,2001:129-135.

[2] 杨镇.肿瘤免疫学[M].武汉:湖北科学技术出版社,1998:31-37.

[3] Molina R,Auge JM,Filella X,et a1.Pro-gastrin-releasingpeptide (proGRP) in patients with benign and malignantdiseases:comparison with CEA,SCC,CYFRA 21-1 and NSE inpatients with lung cancer [J].Anticancer Res,2005,25(3A):l773-l778.

[4] 朱晓松,胡鸿藻,李黎明,等.肺癌病人血清中免疫抑制物的研究[J].中华实验外科杂志1999,3(16):228-229.

[5] Fong L,Hou Y,Rivas A,et al.Altered peptide ligand vaccina-tion with Flt3 ligand expanded dendritic cells for tumorimmunotherapy[J].Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(16):8933-8935.

[6] Niethammer AG, Primus FJ, Xiang R,et al. An oral DNAvaccine against human carcinoembryonic antigen (CEA) prevents growth and dissemination of Lewis lung carcinomain CEA transgenic mice[J]. Vaccine,2001,20(3/4):421-429.