神经肌肉阻滞剂对急性呼吸窘迫综合征患者预后影响的荟萃分析

急性呼吸窘迫综合征(ARDS )是以肺水肿、肺实变和低氧血症为特征的肺部炎症反应综合征[1]。尽管学者们进行了不懈的努力，ARDS的病死率仍高达40%。近年来有研究显示，早期ARDS患者应用肌松药可能有益。应用神经肌肉阻滞剂(NMBA)的主要目的是消除人机对抗，更好地实施机械通气.

本研究中检索近10年国内外关于NMBA对严重ARDS患者预后影响的随机对照临床试验(RCT ) ,并进行系统评价及荟萃分析(meta分析)，旨在明确NMBA治疗ARDS患者是否有益。

1资料与方法

1.1文献选择标准(纳人与排除标准)

1.1.1研究类型:国内外发表的RCT}

1.1.2研究对象:年龄>18岁，性别不限，符合人住重症监护病房(ICU)后早期(近48 h内急性发作)出现的严重ARDS，呼气末正压(PEEP ) , 5 cm Hz0(1 cm H20=0.098 kPa)时氧合指数(PaOz/Fi02)仍<150 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)的患者。采取保护性通气策略，机械通气用辅助一控制模式，潮气量为6一8 ml/kg,调整吸人氧浓度(FiOZ)和PEEP以达到氧合目标〔脉搏血氧饱和度(SpOz)0.88 } 0.95或动脉血氧分压(Pa02)55一88 mm Hg.

1.1.3干预措施:在应用肌松药或安慰剂之前，首先给予镇静药使患者达到比较满意的镇静状态，再调整呼吸机设置参数，使患者达到最佳的氧合状态NMBA组(试验组)给予静脉快速注射顺式阿曲库钱负荷量后，以维持量持续泵人48 h。对照组给予等剂量的安慰剂治疗。

1.1.4观察指标:主要观察指标为患者28 d病死率、ICU病死率、气压伤及获得性肌无力的发生率次要观察指标为达到相同氧合所需的总PEEP及平台压Pplat。

1.1.5排除标准:2周内应用过肌松药患者;数据报告不全、重复发表及非人类研究的文献。

1.2文献检索策略:通过检索美国国家医学图书馆PubMed数据库、Cnchrane临床试验数据库、生物医学与药理学文摘数据库(EMBASE )、荷兰《医学文摘》，以及中国生物医学文献数据库(CBM )、中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据等中文数据库，同时对文献进行手工检索，全面收集国内外公开发表的研究文献。文献限定年限为2000年至2012年。中文检索词为:急性呼吸窘迫综合征;急性呼吸衰竭;随机对照临床试验;神经肌肉阻滞剂;肌松药;机械通气;气体交换。英文检索词为:Acute respiratorydistress syndrome;Acute respriatory failure;Rando-mized controlled trial;Neuromuscular blockingagents;Muscle relaxant; Mechsanical ventilation; Gas exchangeo用以上词作为主题词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。

1.3质量评价及数据提取:采用Cochrane协作网提供的偏倚风险表对纳人研究的方法学质量进行评价。由2位研究者独立对每篇符合纳人标准的文献进行质量评价和数据提取，并交叉核对，如有分歧则通过讨论或第3位研究者协助解决。

1.4统计学分析:Meta分析应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件。首先采用才检验对纳人研究进行异质性检验，若存在异质性则选用随机效应模型，若无异质性则选用固定效应模型。分类变量以Peto比值比(OR)及其95%可信区间(95cIcCI)表示，连续变量以均数差(vID)及其95 % CI表示，以P< 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献筛选结果:通过检索获得相关文献57篇，在最初的筛选中按照纳人和排除标准排除不合格文献50篇，7篇符合纳人标准，经仔细阅读全文后，最终纳人3篇英文RCT文献3一〕，研究对象431例。

2.2纳人研究的基本特征及方法学质量评价:纳人的3个研究均为随机分组，并对随机分配方案进行了隐藏，其中1个研究〔5〕具体表述了随机序列产生的方法;3个研究〔3-5〕均采用了盲法;2个研究’.7-i均采用了意向性分析;3个研究{-s〕均未报告受试者退出失访的情况。所纳人的3个文献均对患者的年龄、性别、病情评分、机械通气参数、病情转归等因素进行

了基线一致性分析，试验组和对照组均衡可比，纳人文献质量较高。

2.3统计分析结果

2.3.1   l} MBA对ARDS患者预后的影响(图1):在纳人的3个RCT文献u-s一中，试验组与对照组ARDS患者预后不存在异质性(P>O.1,I2<50%)，故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，纳人的2个RCT文献[4-5](包括395例患者)提供了试验组与对照组48 h内给予NMBA治疗ARDS的相关资料，试验组28 d病死率为25.37%，对照组28 d病死率为37.37%，两组间28 d病死率比较差异有统计学意义(OR = 0.57 , 95 % CI为0.37一0.88,P=0.01)3个RCT文献〔3-5(包括431例患者)的ICU病死率(OR=0.56,95%CI为0.38一0.84. P=0.005)及气压伤发生率(OR =0.42 , 95% CI为0.20一0.91, P=0.003 )与对照组比较差异均有统计学意义;而获得性肌无力的发生率与对照组比较差异无统计学意义(OR=1.20，95%CI为0.67一2.14，P=0.54).

2.3.2应用NMBA后48 h与120 h对ARDS患者呼吸机相关参数的影响(图2一3):3项RCT 3-5

(包括431例患者)提供了呼吸机相关参数的资料，试验组与对照组间无异质性(P>0.1, IZ<50% )，故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，与对照组比较，应用NMBA后48 h呼吸机相关参数总PEEP( OR=0.09，95%CI为一0.50一0.68，P=0.77)和Pplat( OR=0.62，95 % CI为一0.32一1.57，P= 0.20)差异均无统计学意义;应用NMBA后120 h总PEEP较对照组降低，差异有统计学意义(OR =-1.22 ,95%CI为一2.39 } -0.04 , P= 0.04 ) ; Pp1at较对照组明显降低，差异有统计学意义(OR=-2.61, 95%CI为-4.50 } -0.73，P=0.007)。

3讨论

对于ARDS的治疗一直是临床医生努力的方向，尽管人们进行了不懈的努力，依然不能使其病死率有实质性的降低.目前唯一证实有效的治理措施是肺保护性通气策略。有学者认为，NMBA能够降低肺部及全身系统的炎症反应。也有研究表明，MBA可以推进肺保护策略顺利实施，可提高人机同步性，使肺部通气量及压力随急性变化而及时得到调整，因而可以降低人机不同步造成的肺泡萎陷及因过度膨胀导致局部肺泡压力的增加〔5〕。

 本研究应用meta分析方法系统评价了NMBA治疗对ARDS患者预后的影响，从近10年在全世界范围内发表的文献中收集到3个已完成的RCT(包括431例患者)。应用方法学质量评价显示，纳人的文献质量较高;并发现早期应用NMBA治疗ARDS患者能降低患者28 d病死率、ICU病死率，减少气压伤的发生，而获得性肌无力的发生率与对照组比较无显著差异。

NMBA简称肌松药。此类药物能选择性地作用于骨骼肌的神经肌肉接头处，暂时阻断神经肌肉间兴奋传递，从而产生了可逆性的骨骼肌松弛作用国外文献显示，25%一45%的急性肺损伤(ALI )/ARDS患者曾使用过NMBA，平均应用时间为12 doARDS患者应用NMBA的指征是严重低氧血症和易化机械通气川。应用肌松药的主要安全担忧是导致获得性肌病，如咳嗽反射消失，防碍进行神经学和心理学评估;因肌肉松弛掩盖患者的疼痛及意识清醒，呼吸机管路意外脱落和延长机械通气时间等。本meta分析研究显示，应用NMBA治疗的ARDS患者获得性肌无力发生率与对照组比较无显著差异，且能降低呼吸机相关参数如总PEEP和Pplat。此外，应用NMBA需要充分的镇静，仅有一项研究〔4〕评估了这一论题，研究显示，ARDS患者进行了48 h的

NMBA治疗，与对照组比较可改善氧合并能较早减少镇静药的应用。有研究显示，早期使用麻醉技术干预，对重症肺炎合并ARDS患者可迅速纠正缺氧，提高重症患者的抢救成功率，降低病死率冈。

多器官功能衰竭(MOF)和顽固的低氧血症是ARDS患者死亡的两大主要原因，NMBA(如顺式阿曲库铰)可能通过多种机制改善患者结局「9-10]。生理情况下，呼吸肌的氧消耗占总耗氧量的1%一3%，而在ARDS患者可增加到24%。应用NMBA后呼吸肌及其他骨骼肌完全松弛，有助于改善ARDS患者的氧供/氧耗平衡。呼吸机相关性肺损伤(VILI)严重影响机械通气ARDS患者的临床结局〔12,，肌松药松弛呼吸肌有可能间接减轻VILI。由此看出，在严重ARDS的早期阶段，短期应用NMBA有助于肺保护性通气策略的顺利进行，这可能是患者获益的主要机制。

尽管一项法国20家监护中心设计的多中心、前瞻性研究(ACURASYS研究)得}f-,了令人鼓舞的结果，但关于肌松药治疗ARDS有效的这3个RCT研究均为同一专家组织设计实施，其研究结果较易产生偏倚，故有待更多的RCT研究重复。此外，我们应认识到RCT研究本身存在的缺陷和问题，应对RCT研究结果进行仔细分析和客观评价，才能对.4RDS的临床实践提供有益的指导。

综上所述，对于NMBA治疗ARDS患者需持谨J滇态度，对ARDS患者提倡早期应用NMBA。今后的研究方向应设计高质量、大样本的RCT，进一步研究肌松药治疗ARDS的确切机制，不同类型的肌松药是否有效及如何检测肌松程度、最佳疗程等问题，让临床医生依据最佳证据作出正确的临床决策。

参考文献

[1]Fore1 JVI,Roch A,Papazian L. Parahtics in criticalca,-e not alwsavsCurr Opin Crit Care,2009,9-66

[2]the had gwy13ennett 5.Hu rforl WE.`hen should :elation or neuromuscular blockade he used during mechanical ventilation'?. Respir Care, 2011,56:168-176.

[3]Forel JM,Roch A,Marin V,et al. Veuromuscular blocking agents decrease inflanrmatorv response in  patients presenting  with  ac ute respiratory distress syndrome. Grit Care Med, 2006,  34: 2749-27_57.

[4] Gainnier M,  Roch A，Forel JM,  et a1. Effect of neuromuscular blocking agents on gas exchange in patients presenting with acute respiratcny distress syndrome. Grit Care Med,2004, 32:113-119.

[5]Papazian L, Fc)工e1 JM,Gaconin A,et al. Seuromuscular Mockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med , 2010, 363: 1107-1116

[6]Rubenfeld  GD, Caldwell  E, Peabody  E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury.  Engl J Med,2005,353:1685- 1693.

[7]李建国，土静.神经肌肉阻滞药在急性呼吸窘迫综合征患者中的应用//刘大为，邱海波重症医学—2011.北京:人民卫生出版社2011:193-195.

[8〕王迪芬.付江泉，刘旭、等.麻醉技术在救治重症肺炎合并急性 呼吸窘迫综合征患者中的应用.中国危重病急救医学. 2010,22:502-504

[9]Slutska AS. Neuromuscular blocking agents in ARDS.\Engl J Med.2010.363:1176-1180.

[10 ]Marini JJ. Early phase of lung-protective ventilation ; a plafor  paralytics Grit Care Med,2006,34:2851-2853.

[11]Hubmay  RD, Abel VID,  Rehder  K. Physiologic  approach  to mechanical ventilation. Crit Care Med, 1990,18: 103-113.

[12]Tremblav L11,51utsky AS. Ventilator-induced lung injury ;from the bench to the hedside. Intensive Care Med, 2006, 32:24-33.

[13]刘玲，海波急性呼吸窘迫综合征的随机对照临床研究与实践.中国危重病急救医学2009,21:385-386.