热毒宁注射液的稳定性及其与头孢菌素类药物的配伍

热毒宁注射液的稳定性及其与头孢菌素类药物的配伍范维娜　(四川省江苏省徐州市妇幼保健院，江苏　徐州　221000)[摘　要]　目的：对热毒宁注射液在不同溶媒中的稳定性及其与头孢素类药物的配伍情况进行分析与探讨。方法：对热毒宁注射液在五种注射液中不溶性微粒的情况采用光阻法进行测定;对热毒宁注射液分别与5%的葡萄糖注射液、0.9%NaCl注射液配伍后8小时内栀子苷含量在配伍液中的变化，采用高效液相色谱法进行测定，并对配伍前后的pH值的变化进行比较。对热毒宁注射液与头孢唑林、孢西丁钠、头孢曲松、头孢地嗪配伍后不溶性微粒的情况进行临床条件的模拟与观察。结果：在与以上五种输液配伍后热毒宁注射液的微粒数增加。pH值与栀子苷含量在其与5%葡萄糖注射液、0.9%NaCl注射液配伍后无明显变化。上述头孢菌素类药物在于其配伍后生成可见物。结论：在临床输液中要注意热毒宁注射液不溶性微粒情况，并且其与头孢菌素类药物存在着配伍禁忌。[关键词]　热毒宁注射液;不溶性微粒;头孢菌素类;配伍　　热毒宁注射液是主要从青蒿、金银花、栀子等三味中药，辅料为聚山梨酯80中提取制成的淡黄棕色至红棕色的澄清液体，临床用法为静脉滴注[1]。其功效主要是宣肺通窍、祛湿解表、消热解毒。现代药理学研究表明，热毒宁注射液的主要作用是镇痛、解热、抗炎、抗菌、提高免疫力等，所以在临床上的应用主要是针对其疏风、解读、清热的功效使用的。如用于外感风热引起的上呼吸道感染、高热、咳嗽、头痛、风寒、咳痰等;上呼吸道感染、急性支气管炎等[2]。但是因为其中药注射液成分非常复杂，经常在输液配伍之后，不溶性微粒的含量、pH值都会发生相应的变化，其配伍后产生的禁忌对临床使用也会产生较大的影响[3]。在一般的药物说明书中，只提到了在临床配伍使用中热毒宁注射液与青霉素类、氨基糖苷类药物会出现浑浊等现象，和头孢菌素类药物在配伍后的具体情况并未说明，因此为了指导临床上用药所以对热毒宁注射液与头孢唑林钠、孢西丁钠钠、头孢曲松钠、头孢地嗪钠等头孢菌素类药物配伍后不溶性微粒的情况进行临床条件的模拟并观察其结果。

1　材料与方法

1.1　材料

1.1.1　试验仪器：LC-10AT高效液相色谱仪(上海天普分析仪器生产);ZWF-J6激光注射液微粒分析仪(北京汉柏科创生产);PHS-3B精密PH计(北京华瑞博远生产)、一次性使用输液器(上海凯乐输液器厂)。

1.1.2　试验所需药品：热毒宁注射液;栀子苷对照品;注射用头孢唑林钠、孢西丁钠钠、头孢曲松钠、头孢地嗪钠;葡萄糖注射液5%;氯化钠注射液0.9%;葡萄糖氯化钠注射液5%;葡萄糖注射液10%;复方氯化钠注射液;纯化水;其他试剂都为分析纯。

1.2　方法：首先对配伍溶液后栀子苷含量在不同时间的测量，制备对照品溶液和供试验溶液，然后在根据试验目的进行相应的计算，得出结果。1.2.1　制备的对照品溶液：称取精准、减压干燥重量不变的栀子苷对照品11，在50ml量的水瓶中放置90mg用甲醇溶液50%对其稀释至刻度，要求溶液均匀，放入4℃的冰箱中保存。

1.2.2　制备的供试品溶液：将2支热毒宁注射液取出分别加入250ml的0.9%NaCl注射液和5%葡萄糖注射液中，溶液保持均匀后加入适量的0.45m微孔滤膜过滤，制得可供试验试品的溶液。

1.2.3　试验相关要求：色谱条件：色谱柱：Hypersil柱(250mm×46mm，10m)、流动相：乙腈-水-磷酸(12∶88∶0.1)、柱温：26℃、检测博城240mm、流速1.0ml×、进样量：20L，以上条件下采用HPLC法对热毒宁注射液中栀子苷含量的测量精准，误差小。绘制标准曲线：栀子苷对照品溶液量取要求取精密值，分别加入流动相稀释到质量浓度为4.76、9.52、19.04、38.08、47.6、95.2的溶液，进行测定时每种浓度都取20L，同时对峰面积进行记录，依据外标线以吸收峰面积(A)为相对浓度(C，)进行线性回归。回归方程为：C=4.90×A+1.12(r=0.9999);最后解得栀子苷的范围在4.76～95.2内线性关系良好。试验回收率：量取试验2.1中制备的对照品溶液和试验2.1中制备的供试品溶液精确值1.0Ml，将其分别加入两个25ml的量瓶中，然后分别加入0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液放置1min后让溶液充分溶解保持均匀，制备完成配伍溶液。量取配伍溶液100L，取精确值，然后与浓度为19.04稀释后的对照品溶液进行混合，比例为1∶1。2　结果2.1　试验结果：根据上述色谱条件对其分别完成峰面积的测，计算出加样回收率。

2.2　试验的精密度：将试验2.1中制备的对照品溶液稀释为溶液浓度为19.04，根据上述试验回收率的方法对栀子苷的含量分别进行6次的测量，得出RSD=0.53%。

2.3测定含量：量取适量的试验2.1中制备的对照品溶液和试验2.1中制备的供试品溶液，以0h峰面积为标准分别对其峰面积进行依法测定，计算其相对含量。结果：栀子苷含量在热毒宁注射液与两种溶液在配伍后的8小时内没有明显的变化，见表1。测定不溶性的微粒：根据我国《中华人民共和国药典》附录IXR测定要求，用一次性注射器将10ml的热毒宁注射液分别的加入到250ml的0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液中，液体浓度为临床常用标准，要求在100级的洁净层流操作台中进行。然后在500ml的5%葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液中加入20ml的热毒宁，利用光阻法对以上药液中不溶性微粒的情况进行测定。　　

按照试验相关要求完成以上所有试验步骤，得出结论：pH值在溶液配伍后根据附录VIH对其进行依法测定，8h之内溶液的pH值均无明显变化。模拟临床输液条件热毒宁注射液与五种头孢菌素类药物配伍后未见异常，有少量的沉淀可视物。

3　讨论　　

根据研究表明热毒宁注射液和上述涉及到的五种头孢菌类药物的配伍其每1ml中含有的10μm以上的微粒颗粒数明显的高于《中华人民共和国药典的》规定，根据我国《中华人民共和国药典》2005年出版的附录VIIB中对以光阻法测定注射液中不溶性微粒药物的相关规定，每1ml中含有10μm以上的微粒不能超过25粒，含25μm以上的微粒不能超过3粒，造成这一结果最主要原因可能是因为中药注射剂成分的复杂性，所以在其与各种溶液配伍后其注射剂本身就会受到外界环境的影响，相应的产生出不溶性微粒这是在物理反应和化学反应之下双重作用下产生的[4]。从本次试验结果上来看，热毒宁注射液与0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液配伍后8小时内主要的质量指标没有显著的变化，制剂配伍质量稳定，但是因为鉴于其中药成分的复杂性，在制剂配伍后不建议放置过长时间，应尽快用药。　　

6.5～7.5是标准下的热毒宁注射液的pH值，通过以上试验证明在给热毒宁注射液加入氯化钠注射液0.9%、葡萄糖注射液5%以后的配伍溶液的pH值只有小幅的变化，对试验结果无影响。按照栀子苷的含量测定换算得其溶液相对浓度是和随着时间的增加而变化的，变化值在一定的范围内，表示此种成分在配伍溶液里的性质是相对稳定的，所以，给热毒宁注射液配液时最宜为加入氯化钠注射液0.9%，或者葡萄糖注射液5%。　　

因为热毒宁注射液和头孢菌素类药物存在着物理变化的配伍禁忌，所以两者在配伍后会出现沉淀失常现象，为了避免不良反应的发生，主张临床实际使用的过程中，在加入头孢菌素类进行多组药物的连续静脉滴注之前先将热毒宁单独溶于稀释液中筋脉滴注，对存在着配伍禁忌的药物则需要用相应溶媒对输液管进行冲洗。

4　参考文献

[1]　任　亮，马　菲，张印坡.热毒宁注射液的稳定性及与头孢菌素类药物的配伍研究[J].中国新药杂志.2011，20(9)：813.

[2]　邓学灵.热毒宁注射液联合头孢替唑钠治疗儿童急性支气管炎疗效观察[J].医学信息：中旬刊，2011，24(8)：4002.

[3]　俞晓铭.热毒宁注射液联合孢西丁钠治疗老年慢性支气管炎118例[J].中国中医急症，2010，12(2)：305.

[4]　谢文锋，曾　汉，陈宏武.热毒宁注射液联合头孢曲松钠治疗急性肺炎43例的临床疗效观察[J].内蒙古中医药，2009，16(10)：32.