腹膜透析相关腹膜功能衰竭防治研究进展

　　腹膜透析是终末期肾脏病三大替代治疗之一，其优点和独到之处有:透析时患者血流动力学稳定，更好地保护残余肾功能，操作简单，使用方便，费用相对较低，并月.在透析的前2一4a治疗中，患者生存优势明显超过了血液透析，已经逐渐被人们接受，甚至有些学者认为其是终末期肾脏病的首选透析方法。但随着腹膜透析时间的延长，腹膜功能会逐渐丧失而发生透析失败，有些患者不得放弃腹膜透析治疗。因此如何提高腹膜透析的透析效能和改善患者的生活质量至关重要，其中最关键的目标将是如何保护腹膜功能。腹膜透析相关的腹膜功能衰竭的发生机制主要与透析液的生物不相容性，反复的腹膜的感染，透析处方的不规范，多种炎症递质和细胞因子表达异常，间皮细胞的损害和细胞外基质成分的改变，腹膜纤维化，腹膜血.管生成的改变等多种因素交互作用相关[31。因此.临床腹膜透析相关腹膜功能衰竭防治研究上主要针对以上几点展开。现就腹膜透析相关的腹膜功能衰竭的药物防治的研究进展做一综述。　　1直接针对参与腹膜纤维化、腹膜血管生成等重要因素的治疗。　　1.1抗晚期糖基化终末产物(AGES)受体抗体AGES是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物。AGES的病理作用包括由于糖基化修饰直接导致蛋白质理化性质改变、脂质过氧化甚至基因突变所产生的病理变化，还包括AGES通过其受体或其他结合蛋白的介导引起不同组织、细胞发生的一系列病理改变。长期接触高糖腹透液可以导致AGES在腹腔的积聚，间皮下层纤维化和新血管的形成，从而使腹膜超滤的功能丧失。DeVries等研究抗AGE受体的单克隆抗体对高糖环境下腹膜结构和功能的影响。高糖环境下腹膜上AGE受体表达显著上调，未干预的腹膜超滤功能下降，血管密度增大，并且内皮一氧化氮合成酶表达上调。在使用抗ACE受体抗体治疗后这些参数并未受到影响，相反可以阻止转化生长因子上调、纤维连接蛋白的积聚和间皮纤维化的发展。　　1.2经腺病毒介导基因转录的核心蛋白多糖它是一种可以结合并灭活TGF一日的物质.tGF一日是一种多功能的细胞因子，是多种组织发生纤维化的关键rs}Margetts等61研究虽然对超滤功能没有影响，但可以抑制肠系膜上胶原含量，从而可以减轻腹膜纤维化。　　1.3抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗腹膜的血管生成明显增加了腹膜血管的表面积，加快了小分子溶质的转运和葡萄糖的吸收，一方面提高了肌配、尿素氮等低分子溶质的清除;但另一方面由于血管内外的葡萄糖浓度梯度快速下降导致了超滤功能的进行性下降以至衰竭。干扰血管生成的促进因子VEGF及其受体可抑制血管生成。VEGF在引起腹膜血管生成而使腹膜功能下降中起中心作用。DeVriese等不在高血糖引起的微血管增生中，长期应用抗VEGF的单克隆抗体后可明显抑制血管生成。Margett，等研究了一种可以抑制上皮细胞增殖，通过抑制肿瘤新生血管而达到抗癌的作用的抗血管生成的药物，为经腺病毒介导基因转录的血管他汀，注人腹膜透析的动物模型中，可以显著减少血管密度，改善腹膜超滤功能。　　1.4热休克蛋白47(HSP47)反义寡核昔酸HSP47是一种能与多种类型胶原和前胶原特异性结合的内质网驻留蛋白，参与前胶原在内质网内的加工、折叠、聚合和分泌等过程，对胶原成熟的质量控制起重要作用，并能防止应激时错误构型的前胶原产生。HSP47可能在不同器官的纤维化进程中起重要作用。Nishin。等纽9〕研究HSP47反义寡核昔酸对葡萄糖酸洗必太引起的腹膜纤维化的影响，发现HSP47反义寡核昔酸可以阻断葡萄糖酸洗必太导致的间皮下层胶原致密带的增厚，以及HSP47，胶原I,III,alpha一SbIA的表达，并减少巨噬细胞的集聚和血管生成。推断可以进行临床研究以治疗腹膜纤维化。　　1.5其他通过抗炎症细胞因子基因修饰腹膜间皮细胞、腹膜白细胞达到抑制炎症反应;通过基因转染增加tPA,uPA、血栓调节一素的表达，而抑制PAI一1的表达，达到保持腹膜的完整性使纤维化/纤维溶解活性保持正常，进而达到防治腹膜纤维化的作用。　　2临床常用药物治疗　　2.1ACEI,ARB类药物近年来的临床和实验研究发现，多种组织中存在局部RAS，局部RAS可以激活细胞，调节许多参与细胞生长、凋亡及组织纤维化的形成和炎症反应的介质的表达，目前已知血管紧张素II可以促进多种组织发生纤维化Duman等研究腹膜透析大鼠经撷沙坦、赖诺普利治疗的后，腹膜透析液中的TGF一pVEGF和腹膜厚度等明显小于对照组，证明ACEI,ARB可以保护高糖对腹膜的损伤。　　Kyuden等根据血管紧张素1l可促进多种细胞的TGF一a的表达，研究发现高糖可以促进间皮细胞血管紧张素原、血管紧张素转化酶,ATl受体、TGF一R的表达，培噪普利、坎地沙坦可以抑制高糖对间皮细胞的上述影响，并可以减少细胞增殖。而且2种药物联合使用后效果更好。证实ACEI,ARB不仅具有降压、IIR脏保护作用，而且可以用来预防腹膜功能的丧失和腹膜纤维化。　　2.2他汀类药物他汀类药物阻断甲经戊酸途径的起点，产生降脂作用，同时减少焦磷酸法尼醋、焦磷酸拢牛儿基拢牛儿醋的产生，从而抑制细胞信号转导，并进一步通过调节细胞增殖，诱导其凋亡，调节细胞因子和生长因子的合成，减少细胞外基质合成并促进其降解，产生器官和细胞保护作用。　　Haslinger等研究辛伐他汀可以显著升高正常或TNF活化的人类腹膜间皮细胞的组织型纤维蛋白溶酶原激活剂的表达，降低纤溶酶原活化因子的表达，同时可以被甲经戊酸和拢牛儿基拢牛儿醇阻断，证实在正常或炎性条件下辛伐他汀可以刺激间皮细胞具有溶解纤维蛋白能力，抑制前凝血剂的活性。同时下调了间皮细胞中p50一NF一kappaB,p65一NF-kappaB和AP一1成分的c一fos及。dun含量。因此合理使用他汀类药物可以预防腹膜透析时细菌性腹膜炎引起的腹膜纤维化和粘连。　　2.3潘生丁临床和实验研究表明，潘生丁有抗血栓形成作用，可抑制胶原、’肾上腺素和凝血酶所致血小板释放反应。　　Hung等体外研究潘生丁可以通过抑制细胞外信号调节激酶(醉4/p42ERK)的活性，保护关键性中间蛋白1(Kipl),降低pRB的磷酸化，从而抑制血小板衍生生长因子引起的腹膜间皮细胞的增殖。同时可以抑制TGF一p诱导的胶原的表达和ERK1/2的活化，这样潘生丁可以产生预防和缓解腹膜纤维化的效果。　　2.4地尔硫罩该药是一种钙离子通道阻滞药，临床常用的降压和抗心绞痛药物。Fang等‘16根据腹膜间皮细胞参与了腹腔的炎症反应TGF一R，和IL一1(3与腹膜纤维化密切相关，而地尔硫卓在临床上常用来治疗GAPD患者的高血压的背景，研究发现地尔硫卓可以抑制胶原I,IQ的mRNA的表达和胶原的合成，同时抑制了IL一1p诱导的TGF一日，和胶原I,IQ的蛋白和基因水平，提示地尔硫草可以预防腹膜纤维化。　　其他有研究证实醛糖还原酶抑制药哩泊司他可以阻断多元醇通路，纠正多元醇代谢紊乱，可以减少腹膜血管生成，纠正微血管及血流动力学的异常，从而延缓腹膜功能衰竭;氨基肌减轻腹膜透析液诱导的腹膜纤维化，减轻AGE。和GDPs引起的腹膜损伤;善得定可以通过抑制TGF，从而保护腹膜功能和间皮细胞的重塑，下调腹膜的血管生成水平，显著增加腹膜净超滤量;TNP-470可以减轻氯己定葡萄糖酸锑钠引起的间皮下层增厚，减少胶原111和血管生成，还可以减少表达VEGF的细胞数如成肌纤维细胞、巨噬细胞等保护腹膜间皮细胞，延缓腹膜纤维化。　　3中医药的治疗　　多项研究表明黄蔑、参麦、川芍嗦、大黄、丹参、脉络宁等注射液直接加人腹透液中后可以通过增强腹腔的防御能力、保护腹膜间皮细胞、抑制促纤维化的细胞因子的分泌、提高腹膜对小分子物质的转运率、减少腹膜基质蓄积、改善腹膜结构等机制从而提高透析效能，达到延缓或治疗腹膜功能衰竭的目的困4讨论与展望　　从目前药物防治腹膜功能衰竭的研究可以看出:①当前研究的方法主要集中在腹膜间皮细胞培养的体外研究上，须进一步研究这些有效药物在体内对腹膜的保护作用。因为腹膜纤维化及腹膜功能衰竭的发生是多种因素综合的结果，而体外研究只是一种因素刺激间皮细胞，而且远离了机体内复杂的大环境。②虽然单纯针一对在疾病发生发展中某个细胞因子的基因治疗是目前研究的热点，但是由于单一细胞因子的作用是多重的，完全阻断后引起的全身改变尚不清楚，可能会产生的更多的不良后果，且距离临床甚远。同时多种因素参与了腹膜功能衰竭的发生发展，针对某一个重要物质或机制的治疗还是不能从根本上阻断其进展。③从理论基础来看临床常用的药物如潘生丁、泼尼松龙、地尔硫草、善得定包括中药等对间皮细胞的保护作用并不能用当前研究的基础完全解释，须要进一步深人的研究其作用机制。而使用ACEI或ARB阻断RAS系统是否能够安全有效地用于腹透患者，使用.ACEI和ARB是否可以在腹膜结构水平减轻腹膜纤维化的进展等等，所有这些都值得我们去深人进行临床研究。④从给药途径来看部分研究主要是通过直接腹腔给药，这一方法对腹膜长期和其他功能的影响尚且不清楚，须进一步理论和临床证据的支持。⑤对于中药的研究，因为是多种物质参与起作用效果的，通过更为复杂的机制来实现的，其有效成分及药理作用须进一步揭示。⑥由于目前认为导致腹膜纤维化及腹膜功能衰竭的源头是反复的腹膜感染和生物不相容性的腹膜透析液的应用，而由于置管手术和导管的改进以及有效抗生素的应用，腹膜感染发生率越来越低。因此研究和开发生物相容性更佳的腹膜透析液是防治腹膜纤维化腹膜功能衰竭的方向之一。　　〔参考文献〕　　Alloatti S,Manes M. Peritoneal dialysis compared with hemodialysis in the treatment of end-stage renal disease[J].Journal of Nephrology,2000,(05):331-342.　　Van Biesen W,Vanholder R,Lameire N. The Role of Peritoneal Dialysis as the First-Line Renal Replacement Modality[J].Peritoneal Dialysis International,2000,(04):375-383.　　Smit W,Parikova A. Ultrafiltration failure in peritoneal dialysis:C-auses and clinical consequences[J].Minerva Urologica E Nefrologica,2005,(03):165-174.　　De Vriese AS,Flyvbjerg A,Mortier S. Inhibition of the interaction of AGE-RAGE prevents hyperglycemia-induced fibrosis of the peritoneal membrane[J].Journal of the American Society of Nephrology,2003,(08):2109-2118.　　Margetts PJ. Gene Transfer of transforming growth factor-β1 to the rat peritoneum:effects on membrane function[J].Journal of the American Society of Nephrology,2001,(10):2029-2039.　　Margetts PJ,Gyorffy S,Kolb M. Antiangiogenic and antifibrotic gene therapy in a chronic infusion model of peritoneal dialysis in rats[J].Journal of the American Society of Nephrology,2002,(03):721-728.　　De Vriese AS,Tilton RG,Stephan CC. Vascular endothelial growth factor is essential for hyperglycemia induced structural and functional alterations of the peritoneal membrane[J].Journal of the American Society of Nephrology,2001,(08):1734-1741.　　Nagata K. HSP47:a collagen specific molecular chaperone[J].Trends in Biochemical Sciences,1996,(01):23-26.　　Nishino T,Miyazaki M. Antisense oligonucleotides against collagen-binding stress protein HSP47 suppress peritoneal fibrosis in rats[J].Kidney International,2003,(03):887-896.　　Duman S,Sen S,Duman C. Effect of valsartan versus lisinopril on peritoneal sclerosis in rats[J].International Journal of Artificial Organs,2005,(02):156-163.