保妇康栓治疗轻度宫颈上皮内瘤变的临床效果

子宫颈癌是危害女性健康的常见恶性肿瘤，高危型人乳头状瘤病毒(high-riskhumanpapillomavir-us,HR-HPV)持续感染是其必要病因川。从HPV感染发展为浸润性宫颈癌有较长的癌前病变[宫颈上皮内瘤样病变(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)」期。根据进展风险对不同级别CIN给予不同临床处理z。中度或重度CIN(CIN2或CIN3)发现后应尽快手术治疗，而轻度CIN(CIN1)由于逆转率高不建议立即手术，密切随访即可。然而对CIN1的随访在临床实践中有一定困难，要么过度治疗要么失访。目前，临床上还没有疗效明确的治疗CIN1的药物。纯中药制剂保妇康栓在临床上广泛用于宫颈炎和阴道炎的治疗，有研究显示，保妇康栓具有抑制HPV癌基因表达和宫颈肿瘤细胞增殖的作用[34。本研究中，我们采用随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验评价保妇康栓治疗CIN1的效果，以期为CIN1的临床随访和治疗带来便利。资料与方法1.一般资料:招募2012年1至6月在山西省阳城县和河南省新密市子宫颈癌筛查中病理确诊为CIN1的妇女参加研究。要求年龄在25一60岁，有完整子宫，自愿签署知情同意书。排除在妊娠期、哺乳期或意向妊娠者，近3个月使用口服避孕药者，非绝经期妇女月经不规律者(经期>7d或月经周期<2sa或月经周期>3sd者)，过敏体质或对保妇康栓药物成分过敏者，免疫功能低下者，合并有糖尿病、心脑血管、肝肾、造血系统等严重疾病及精神病患者，近6个月接受过其他CIN1治疗措施者，近3个月参加其他临床试验者，以及不能坚持随访者。本研究通过了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的审查。2.随机盲法的实施:采用区组随访化方法，按1;1比例将研究对象随机分配到试验组和对照组试验药为保妇康栓，对照药为保妇康栓模拟栓，每粒重1.74g，均由海南碧凯药业有限公司提供，且检验合格。为保证双盲，侮个药品包装上有统一格式的标签，使模拟剂与原药外观一致，医生按药品编号顺序逐例发药。医生和研究对象均不知道分配组别。3.治疗方案及随访流程:研究对象于月经结束第1}2天开始阴道用药，睡前将外阴部洗净，将栓剂塞人阴道深部，连用16a停药，共连用3个月经周期。绝经妇女每月按同一日期用药16d，连用3个月。剂量为2粒/次，1次/晚。在停药3个月和9个月后(第7个月经周期和第13个月经周期月经结束后3一7d内)进行妇科检查，采集宫颈脱落细胞标本用于HPVDNA检测(第二代杂交捕获技术，HC2)，并对每位研究对象进行阴道镜检查和活检阴道镜下有病变时，取直接活检;阴道镜下无明显病变者取4一象限活检，鳞柱交界不满意者做宫颈管搔刮术。参加研究期间，要求研究对象在同房时使用避孕套，避免交叉感染。4.疗效评价标准:以病理结果为金标准，停药3个月和9个月后CIN1病变逆转为正常为有效，CIN1病变持续或进展为中度或以上宫颈上皮内瘤样病变(CIN2+)为无效，计算试验组和对照组的CINI治疗有效率。同时，评估用药前HPVDNA检测阳性妇女的转阴率，以HC2检测RLU/CO<1pg/m]为HPVDNA阴性。5.统计学方法:Epidata3.1软件编译录人数据库，进行双录人和双核查。采用SPSS17.0软件进行统计学分析。比较试验组和对照组的基线特征、CIN1治疗有效率和HPV转阴率，对服从正态分布的定量资料采用t检验或t’检验，对非正态分布的定量资料采用秩和检验，对二分类变量采用zx检验。以p<o.os为差异有统计学意义。结果1.研究对象一般情况:共招募74例经病理确诊为CIN1并自愿参与研究的妇女，其中7例妇女在筛选时因血糖或转氨酶高而被排除，实际人组67例，试验组34例，对照组33例。研究过程中，4例妇女因不能坚持用药或外出而未得到疗效评价数据，最终有63例纳人分析，试验组31例，对照组32例。中位随访时间为12个月，总体随访率为94.0%(63/67)，失访率在试验组(8.8%,3/34)和对照组((3.0%,1/33)之间差异无统计学意义(x=0.235,P=0.628)。获得有效数据的63例研究者人组时的年龄为(43.6士7.6)岁，均已婚，汉族，88.9%(56/63)是高中或以下教育程度，85.7%(54/63)是工人或农民，均不吸烟，少数妇女(7.9%,5/63)偶尔饮酒，无生殖器疙疹、衣原体感染、肺结核等既往病史。比较试验组和对照组的其他基线特征，可知在年龄、HPV感染率、月经初潮年龄、初次性行为年龄、性伴侣数、怀孕次数、活产次数、二手烟暴露、滴虫感染史、宫颈炎史、同房前后是否洗澡等方面差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。2.疗效分析:(1)CIN1的疗效:停药3个月后，试验组CINI治疗有效率(61.3%,19/31)高于对照组(58.1%,18/31)。停药9个月后，试验组CIN1治疗有效率为71.0%(22/31)，高于对照组的54.8%(17/31)，而且在停药9个月后，试验组进展为CIN2+的比例(16.1%,5/31)低于对照组(22.6%,7/31)，但差异均无统计学意义(P>0.05,表2)o(2)HPVDNA转阴率:试验组和对照组停药3个月后的HPVDNA转阴率分别为31.0%(9/29)和27.6%(8/29)，差异无统计学意义(0.083,P=0.773);停药9个月后，HPVDNA转阴率分别为55.6%(15/27)和29.6%(8/27)，差异为无统计学意义(x2=3.711,P=0.054）。讨论近年来，从中药中筛选抗病毒和抗肿瘤药物是药物治疗研究的热点。中药获术属姜科姜黄属植物，具有消炎止痛、活血化疲、祛腐生肌、增强机体免疫力的功效，近年来的研究显示，其有抗肿瘤、抗氧化、抗病毒等活性。羲术油是经温获术蒸汽蒸馏得到的挥发油，其中含有多种抗癌有效成分，如份榄香烯、获术酮、表羲术酮、获术醇、异获术醇、吉玛酮等化合物。冰片俗称龙脑，不仅具有消炎止痛、促进药物透皮吸收以及抗菌等作用，还具有芳香走窜、引药上行的功效，是中医临床上的“药引”，以增加其他药物的治疗效果。我们采用的纯中药制剂保妇康栓即由羲术油和冰片佐以基质成分而成。体外研究显示，保妇康栓可阻断宫颈癌细胞系SiHa和CaSki细胞由G，期向S期的进程，影响DNA的合成和复制，进而抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡;又可使HPVE6/E7基因片段mRNA的表达量明显降低，提示保妇康栓还可通过抑制整合与宿主细胞染色体上的HPV基因片段的表达，来抑制肿瘤细胞的增殖Lsal。因此，在细胞和分子水平上，保妇康栓具有促进CIN1逆转、治疗HPV感染的潜能。如能在临床试验中得以验证，不仅将为CIN1的临床随访和治疗带来便利，而且还可降低高度癌前病变和宫颈癌的发生，减少卫生资源消耗，具有极其重要的临床应用价值。研究中，我们首次采用随机、盲法、安慰剂平行对照的方法，来评价保妇康栓治疗CINl的作用，结果显示，试验组CINI的治疗有效率和HPV转阴率在停药3个月和停药9个月后均高于对照组，并且试验组在停药9个月后进展为CIN2+的比例低于对照组。尽管由于样本量限制，差异无统计学意义，但为今后进行大样本量的临床试验提供了可行性依据和基础数据。有研究显示，保妇康栓有助于HPV感染的阴转‘6-7，这也为本研究提供了理论支持。卞美璐等}7一对诊断为宫颈炎合并HR-HPV持续感染超过2年的妇女进行研究，试验组137例，保妇康栓阴道用药3个月，空白对照组131例。结果显示，在停药1个月后，试验组的HPV转阴率为38%,HC2检测NI}U/CO比值显著改善率为37.2%，均显著高于对照组(22.1%和18.3%)。有研究结果显示，保妇康栓可促进CIN1逆转8<,。李明艳等y「对50例CIIV1给予保妇康栓治疗3个疗程，30例不做任何治疗。随访2年后，药物治疗组的CIN1有效率为90%,HPV转阴率为62;对照组则分别为60%和46.7%o本研究随机分配治疗措施，很好地平衡了HPV'感染率、性行为等可能影响CIN1预后的其他因素，确保试验组和对照组基线特征均衡可比。同时采用安慰剂对照、研究对象和医生均保持育态的方法，降低了患者心理因素和医生主观判断造成的测量偏倚。其次，在疗效评价时对每位研究对象均取直接或随机活检，即所有研究对象都有病理金标准确诊的结局，而且用药前和随访时各种检查均由同一团队中具有资格认证的技术员、专家来检测或诊断，从而有效避免了确证偏倚。本研究提示，保妇康栓对CIN1逆转可能具有促进作用，但尚需延长观察时间及扩大样本量进一步证明。另外，在将来的研究中有必要进行HPV分型检测，从而评价保妇康栓对不同HPt'型别导致病变的清除能力。参考文献 [1] 杨静,张新园.  保妇康栓治疗宫颈人乳头瘤病毒感染50例效果观察[J]. 中国计划生育学杂志. 2013(06)[2] 李明艳,苏光,杨雪梅,刘阳,鞠蕊,张凡,邓春霞,王敬,王春敏,张宇.  宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅰ临床不同处理方法的探讨[J]. 北京中医药. 2012(06)[3] 卞美璐,陈庆云,朱鹃,马莉,郝敏,刘军,陈颖.  保妇康栓治疗宫颈持续人乳头瘤病毒感染炎性疾病的临床观察[J]. 中国实用妇科与产科杂志. 2010(05)[4] 沈丹,左艳,闫彩平.  保妇康栓治疗伴有人乳头瘤病毒感染的宫颈上皮内瘤Ⅰ型38例[J]. 安徽中医学院学报. 2009(02)[5] 张小燕,卞美璐,房青,陈庆云,陈志华,徐梅.  保妇康栓对人乳头状瘤病毒抑制作用的实验研究[J]. 中日友好医院学报. 2007(04)[6] 成晓静,刘华钢,赖茂祥.  莪术的化学成分及药理作用研究概况[J]. 广西中医学院学报. 2007(01)[7] 商宇红,白丽霞,魏丽惠.  中药保妇康栓对宫颈癌细胞抑制作用的分子机制研究[J]. 中国妇产科临床. 2003(05)